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高原性心脏病

别名:高心病,高原心脏病
部位:胸部,全身
科室:呼吸内科,心血管内科,中医科,急诊,重症监护室
症状:心悸 紫绀 疲劳 头痛 眩晕 气息异常 咳嗽 呼吸异常 消瘦 啰音
基本概述

  高原性心脏病(高心病)(High Altitude Heart Disease)以慢性低压低氧引起的肺动脉高压为基本特征,并有右心室肥厚或右心功能不全。它是慢性高原病的另一种类型,可分为小儿和成人高原心脏病。本病易发生在3500m以上高原,多为慢性经过,个别初进高原者特别是儿童可以急性或亚急性发病,国外称亚急性高原病(subacute mountian sickness)。急性或亚急性患病者,以显著肺动脉高压引起的右心室扩大和充血性右

  (一)发病原因

  高原心脏病多发生于平原移居于高原或由中度海拔到更高海拔处的居民,其发病率随海拔高度的升高而增高。本症除低氧个体差异外,劳累、寒冷、呼吸道感染常为诱发因素。

  (二)发病机制

  高心病主要由慢性缺氧引起的右心功能受损。左心室是否亦受累,或受累程度如何尚不清楚。低压低氧是发生高心病的根本,而低氧性肺动脉高压和肺小动脉壁的增厚或重建(remodeling)是发病机制的中心环节或基本特征。

  1.肺动脉高压 经临床和动物模型的研究,慢性高原病特别是高心病的肺动脉压有异常升高。Hultgren在秘鲁(4206m)报告16例Monge病血流动力学的变化,平均肺动脉压为44.47mmHg,平均肺血管阻力为531sce-cm2;杨氏等在青海(3950m)报告,混合型慢性高原病的肺动脉平均压为30.7mmHg。长期持久的低氧性肺血管收缩和肺动脉高压,使右心后负荷逐渐加重,并发生右心室代偿性肥厚,当病程继续发展,心脏储备力进一步减退;同时缺氧可损伤心肌细胞,使心肌收缩力减弱,心输出量降低,最终导致右心衰竭。关于低氧性肺血管收缩的机制,虽进行了许多研究,确切的机制尚未清楚。目前较公认的看法是:

  (1)血管活性物质的作用:肺对血管活性物质的控制和调节具有独特的作用。肺血管内皮细胞是分泌和合成血管活性物质的重要场所,可合成并释放具有舒缩血管作用的两类物质,从而对血管张力有重要调控作用。在舒张血管方面最重要的是前列腺素(prostaglandin,PG)和一氧化氮(nitric oxide,NO),亦称内皮舒张因子(endothelium relaxing factor,EDRF);而在收缩血管方面有内皮素(endothelin,ET)和血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ)。

  PG广泛存在于哺乳动物的各类组织和体液中,其肺组织中含量最高。前列腺素在PG合成酶(prostacyclin syhthetase,PGI3)的作用下转化为PGE2、PGF2、PGD2、PGI2以及血栓素A2(TXA2),TXB2等。PG的生理功能十分复杂,可参与多种组织器官的生理生化过程,但它的作用是有选择性的。PG及其前体、中间产物和代谢物对肺血管有很强的舒缩效应,其中PGI2和TXA2在血液中维持平衡对肺循环的调节起重要作用。PGI2是由血管内皮细胞和平滑肌细胞合成,具有舒张肺血管、降低血管阻力、抑制平滑肌细胞的增殖等作用。而TXA2由血小板合成,其作用与PGI2正相反。研究证实,缺氧使血液中6-酮-PGF1α(PGFlα的氧化物)的含量降低,而TXB2(TXA2的降解产物)增高。厉之瑞测定了平原和高原健康人血浆6-酮-PGF1α和TXB2的含量,发现高原组6-酮PGF1α显著增高,而TXB2减少,T/P比值增大,比平原人高2倍。提示高原缺氧可能损伤肺血管内皮细胞,使PGI2的合成减少,而TXA2的释放增多。最近,Geraci(1999)等用特异表面活性物载脂蛋白-C转录小鼠的基因、即转基因(Tg+)和未转基因(Tg-)小鼠,暴露于模拟5180m海拔5周时,发现Tg+鼠血浆6-酮PGF1α含量比Tg-鼠高两倍,而且肺动脉压正常,在形态学上无明显变化,而Tg-鼠发生肺动脉高压和肺血管壁增厚。说明转基因可增加PGIS cDNA合成,促使血液中PGI2的含量增多,从而抵抗缺氧性肺血管收缩和抑制平滑肌细胞的增生,防止低氧性肺动脉高压和肺血管的重建。近来,有人使用PGIS转基因治疗原发性肺动脉高压和其他血管性疾病得到良好的效果。

  ET由血管内皮细胞合成和分泌。人体有3种ET,即ET-1、ET-2和ET-3。其中ET-1是公认的最强肺血管收缩剂,由21个氨基酸组成的多肽。近代研究表明,无论急性或慢性缺氧均可刺激内皮细胞合成并释放ET,从而使肺血管强烈收缩。血浆ET-1浓度的增高与组织缺氧程度有关。Goerre等对正常人从海平面快速到达4559 m高原时,血浆ET-1浓度比平原增加两倍,并且ET-1的增加与PaO2呈负相关(r=-0.45,P<0.01),而与肺动脉压呈正相关(r=0.52,P<0.02)。另有报道,当大鼠暴露于10%的氧中40min时血浆ET-1浓度达到高峰,而暴露5%的氧中10min内就到峰值。缺氧除了ET-1的增加外,血浆心钠素(atrial natriuretic factor,ANF)和精氨酸血管加压素(arginine vasopressin,AVP)含量也同时明显增高,提示这些多肽类物质虽各有十分不同的生理作用,但对调节肺循环方面有内在的相互联系。有人认为,AVP可刺激血管内皮细胞分泌ET-1;而血浆中ET-1的增加可促使肺血管收缩,肺动脉高压和右心房的牵扯,从而使ANP分泌和释放,因此ET-1是ANP释放的因子之一。高原居民,特别是高红症病人ANP的含量显著升高。ANP可扩张血管,减少静脉回流,阻止肺动脉高压的发生。在慢性缺氧下,ET-1可促使肺小动脉平滑肌增殖肥厚,从而进一步增高肺动脉压。另外,高原肺水肿和高红症病人的血管紧张素转化酶(angiotensin invertase,ACE)的含量比高原正常人高3~4倍,说明急慢性缺氧可促使肺血管内皮细胞合成ACE,并加速血管紧张素I转化为血管紧张素Ⅱ及降解舒血管物质而使肺血管收缩。

  (2)细胞膜离子通道作用:已知细胞膜离子通透性的变化,以及由此而引起的离子跨膜电位,对肺血管舒缩起重要作用。体内血氧分压的高低可调节离子通道的活性;离子的变化对肺血管各有不同的作用,如细胞内K+浓度增加可舒张血管;而Ca2 浓度的增加能收缩血管。细胞外K+和Ca2 在平滑肌细胞膜上有竞争性抑制作用;低氧可抑制肺动脉平滑肌细胞膜的K+内流,细胞膜静息电位去极化及Ca2 流加速,致使细胞内游离Ca2 浓度增加,从而促使肺血管平滑肌收缩,肺动脉压增高。抑制Ca2 内流的钙拮抗剂(异搏定)可有效地治疗肺动脉高压,说明Ca2 与肺动脉高压的发生有一定关系。

  2.肺血管结构重建动物实验及临床资料证实,长期严重缺氧使肺血管出现形态学的改变,其主要表现为肺小动脉中层肥厚及无平滑肌的细小动脉(直径<100μm)肌性化。低氧性血管收缩是导致肺小动脉肌化的初始机制;肌层增厚可进一步促进肺小动脉的阻力增加,收缩力增强,使肺动脉压力更为增高。李氏等在高心病尸检中发现,肺小动脉壁明显增厚,尤其是中层平滑肌增加,血管壁厚度占血管外径之百分比增大。另外,肺血管内皮细胞肿胀,呈圆形向管腔突出,或与管壁呈垂直排列。有人发现,移居于高原的大白鼠肺小动脉壁厚度占血管外径的27.2%,而土生高原鼠兔仅占9.2%,血管壁的增厚与肺动脉平均压呈正相关(r=0.769)。肺血管的重建亦常发生于原发性肺动脉高压,慢性心肺疾病等,但形态学的改变在某些方面不同于单纯缺氧所致的高心病,如肺血管壁的增厚主要以内膜增殖和外膜纤维化为主。慢性肺泡性缺氧所致的肺血管重建主要表现在血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell)的增殖或游走(proliferation or migration),但它的机制尚存在不同的观点和理论。现已知乙酰胆碱松弛动脉环依赖于血管内皮的完整性,说明内皮细胞与邻近的平滑肌间有密切的关系。有人认为,缺氧可直接损伤内皮细胞,减少内源性血管扩张剂(PGI2,NO等)的合成,并释放某些生长因子促使血管平滑肌细胞增殖肥厚。这些因子包括ET-1,ACE,血小板衍生因子(platelet derived growth factor,PDGF),胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)等。生长因子是指一些多肽类糖蛋白,这些因子被特定的细胞合成并释放后,给邻近的细胞以信号使之进行复制或表型(phenotype)改变。它们的主要功能是通过细胞的趋化、分裂、吞噬和降解等改变细胞的行为,如细胞的骨架排列,细胞形状和收缩性,从而使细胞增殖和细胞外基质蛋白的生成等。现将直接与肺血管重建有关的生长因子做一简要介绍。

  (1)VEGF可由肺泡巨噬细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞合成,它有两个特异性受体,即Flk-1和Flt-1,存在于内皮细胞中。VEGF的活性需依赖于HlF-1,慢性缺氧使HlF-l的合成增加,进而促使VEGF的基因转录,加速VEGF的合成并释放。笔者用免疫组织化学染色,肺心病病人肺小动脉平滑肌细胞VEGF-Flt出现阳性,而且血管壁越厚,免疫反应就越强。Tuder和Christon分别发现,在慢性低氧性肺动脉高压动物模型中,VEGF-Flk受体mRNA明显增高,肺小动脉中层平滑肌细胞的VEGF-Flt-1呈强阳性,提示VEGF可参与缺氧性肺血管重建过程。

  (2)转化生长因子-β1(TGF-β1):是一种多功能的生长因子。TGF有3种类型:TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3;TGF-β1为分子量25KD的二聚体。它存在于血小板,肺脏等多种组织中;对肺血管平滑肌、血管内膜及肺间质等有较强的增殖及纤维化作用。移居于高原大白鼠肺小动脉和细支气管周围的单核细胞,巨噬细胞和中性粒细胞对抗TGF-β1抗体呈强阳性,而在高原鼠兔未发现此种反应。另外,原发性肺动脉高压和肺心病病人的肺血管平滑肌细胞对TGF-β1也出现阳性。TGF-β1可能由多种细胞分泌,如肥大细胞、内皮细胞、中性粒细胞和肺泡巨噬细胞等,它的活性需要依赖其他细胞因子的存在。

  (3)肥大细胞类胰蛋白酶(mast cell tryptase):早期的研究证实,吸入低氧气体的大鼠肺血管周围肥大细胞密度增加,并出现脱颗粒,被认为肥大细胞释放某些介质,如组胺等使肺血管收缩。随着免疫组织化学及分子生物检测技术的发展,发现肥大细胞除了释放舒缩血管介质外,还合成和释放很多生长因子,其中Tryptase和chymase(胃促胰酶)是目前大家熟悉的肥大细胞分泌的多肽生长因子。Tryptase于1981年首次从人体肺组织肥大细胞中提纯的丙氨酸蛋白酶,分子量为110~140KD,是一种大分子量复合物。哮喘病人和吸烟者的肺泡灌洗液中Tryptase的含量极高。最近肺组织细胞培养发现,Tryptase能刺激新的血管生长,认为它是一种新发现的血管新生因子。有人应用单克隆抗体免疫组化染色,发现移居于高原大白鼠肺小动脉周围肥大细胞Tryptase出现强阳性,而高原鼠兔未见任何阳性反应。还发现,施肺减容手术(lung-volume reduction surgery)的慢性肺气肿和肺心病病人肺血管,小支气管周围和肺间质中肥大细胞的密度增加,Tryptase的免疫反应亦呈阳性,肺小动脉周围肥大细胞的密度与血管壁的厚度呈正相关(r=0.87)。Heath等发现在玻利维亚世居于高原人肺组织中,特别是管壁增厚的小动脉周围有大量的肥大细胞堆积,并提出肥大细胞对血管重建的作用似乎比缩血管的作用更重要。

  高心病尸检病理报道极少,国外文献只报道5例,其病理学的主要特点是心脏体积增大,重量增加;右心房、右心室扩张肥厚,右心室重量占全心67%(正常为30%),肺小动脉中层增厚,部分病人血管内膜纤维化,中小肺动脉广泛阻塞性血栓形成、肝脏充血肿胀。国内西藏学者报告了20例成人和57例小儿高心病尸检,发现心脏的改变与国外报告相同。光镜下可见心肌特别是右室乳头肌和右心室壁有严重肌纤维变性、坏死、钙盐沉积及瘢痕形成。电镜下见肌原纤维溶解、破坏、线粒体肿胀空化,有的可见致密颗粒,内质网扩张和糖原颗粒减少等。肺血管的改变,表现在肺小动脉中层肥厚及无平滑肌的细小动脉(直径<100μm)肌性化。血管壁增厚除了中层平滑肌细胞增殖,血管内膜和外层纤维组织亦出现增生;有的小动脉内皮细胞肿胀、突向管腔致使血管腔变窄甚至阻塞。

症状体征

  1.症状 小儿与成人高心病的临床表现有所不同,小儿发病较早,病程进展快,而成人起病缓慢,出现症状较晚。小儿早期症状为烦躁不安、夜啼不眠、食欲不振、咳嗽、口唇发绀、多汗,继而出现精神萎靡、呼吸急促、心率加快、发绀加重、水肿、尿少、消化道功能紊乱;若有呼吸道感染,则体温升高,咳嗽剧增,最终发展为右心衰竭。成人发病缓慢,症状逐渐加重,早期仅有慢性高原反应及轻度肺动脉高压的表现,如头痛、疲乏无力、睡眠紊乱、食欲不振等。随着病情的进一步发展,出现心悸、胸闷、呼吸困难、颈静脉充盈、肝脏肿大、下肢水肿等右心功能不全的表现。

  2.体征 小儿发育一般较差,呼吸急促、鼻翼扇动、口唇发绀明显、心率增快、心界扩大;多数患儿于心前区或三尖瓣区可闻及Ⅱ-Ⅲ级收缩期吹风样杂音。肺动脉第二音亢进或分裂。肺部可有干湿性啰音,与肺部感染有关。当出现右心衰竭时,肝脏肿大、下肢水肿、颈静脉怒张、肝颈静脉反流征阳性。肺部感染严重者常合并有肺水肿。成人中常有代偿性肺气肿体征,部分病人有杵状指,口唇、指甲床发绀,血压多为正常;心界轻度扩大,心率加快,少数病人心动过缓,心尖部闻及Ⅱ级吹风样收缩期杂音,个别病人出现舒张期隆隆样杂音;肺动脉第二音亢进、分裂。右心功能不全者可有肝脏肿大,常有压痛、下肢水肿。

  1.一般在海拔3500m以上移居者易发病,个别对缺氧易感的世居者亦可罹患。

  2.临床表现主要为肺动脉高压,右心室肥厚及右心衰竭。小儿有烦躁不安,夜啼不眠,呼吸困难,发绀,肺动脉第二音亢进,肝脏肿大,下肢水肿等。成人有心悸,疲乏无力,咳嗽,呼吸困难,肺动脉第二音亢进或分裂,重症者出现肝脏肿大,下肢水肿,尿少等。

  3.X线、心电图、超声心动图等表现为有显著的肺动脉高压和右心室肥厚的征象。

  4.右心导管检查,肺动脉平均压>25mmHg。

  5.排除其他心血管病,特别是肺心病。

  6.转至平原或低海拔处病情缓解,肺动脉压下降,心功能恢复正常。

检查化验

  血液中红细胞数异常升高。Velarde在秘鲁(3850m)报告了72例高红症,平均血红蛋白为235g/L,血细胞比容71%。我国对高红症的诊断标准是:血红蛋白>200g/L,血细胞比容>65%和红细胞数>6.5×1012/L。白细胞总数及分类均正常范围,血小板与同海拔高度健康人相同。骨髓粒细胞系统主要特点为红系统增生旺盛,红系占有核细胞的33.3%,以中、晚幼红细胞为明显。粒细胞及巨核细胞系统无明显变化。酸碱度(pH值)测定高红症病人pH降低。血气分析表现为显著的低氧血症。PaO2降低。PaCO2增高。A-aDO2增高。标准碳酸氢盐相对性高碳酸血症。肺功能除了小气道功能轻度异常外,其他无明显变化。小气道功能表现在病人的闭合容积增高.用力呼气中段流量降低。

  心电图以右心室肥厚为主要表现,电轴右偏,极度顺钟向转位,肺型P波或尖峰形P波,完全或不完全性右束支传导阻滞,右室肥厚伴有心肌劳损等。仅少数病人P-R及Q-T间隙延长及双室肥厚。右室肥厚与肺动脉高压呈正相关。

  最大中段呼气流速临床上有时高心病与肺心病较易混淆,前者是慢性缺氧引起的肺血管损伤性疾病,而后者是由支气管及其周围组织的慢性炎症所致的气道阻塞性疾病,故肺功能检查对两者的鉴别具有重要价值。高心病病人仅轻度小气道功能障碍,主要表现在用力呼气中段流量(FEF25%~75%)、闭合气量(CV/VC%)等降低。

  超声心动图:特别是多普勒超声心动图,是最理想的无创伤性定量化诊断肺动脉高压的方法。超声心动图主要表现为右室流出道扩张,右室内径增大,右室流出道增宽而左房内径无明显变化,右室流出道与左房内径比值增大;右室前壁厚度也增加。中华医学会高原医学会制订的高原心脏病诊断标准是:右室流出道>33mm,右室舒张末期内径>23mm。

  X线检查:多数病人肺血增多和肺淤血可同时存在,有的病例肺门影扩大,肺纹理增加。心脏改变为肺动脉段凸,圆锥膨隆,有的甚至呈动脉瘤样凸;右心房和(或)右心室增大,心脏呈二尖瓣型,右下肺动脉外径增宽。个别病人也可出现左右心室都增大。高心病X线诊断标准:右下肺动脉干横径>17mm,右肺下动脉干横径与气管横内径比值>1.10。

鉴别诊断

  1.先天性心脏病:高原地区先心病特别是动脉导管未闭的患病率很高,而且易与小儿高心病混淆,但动脉导管未闭的收缩期杂音粗糙而传导,X线检查多有肺门舞蹈。

  2.肺心病:肺心病和高心病在某些方面极为相似,在鉴别上有一定困难。但前者有慢性咳嗽史,肺通气功能显著异常,而后者的肺功能基本正常。

  3.原发性肺动脉高压:本病少见,病情进行性加重,脱离高原环境病情不缓解。

并发症

  并发肺部感染、肺水肿,合并右心衰竭。

预防保健

  积极有效地预防和控制呼吸道感染十分重要。

  (一)治疗

  1.一般治疗 高心病病人除低氧的个体差异外,劳累、寒冷及呼吸道感染常为诱发因素。故在高原应注意劳逸结合,保证睡眠时间及睡眠质量,适当的体育锻炼。心功能不全者应注意卧床休息,消除思想顾虑,积极配合医务人员的治疗。调整饮食,多食水果和新鲜蔬菜,禁过量饮酒和吸烟。

  2.氧疗 吸氧是纠正缺氧,提高血氧饱和度,改善心功能的重要手段。给氧依病情采用间断或持续低流量(1L/min)吸氧,一般不必应用高浓度给氧,以使PaO2提高到50mmHg,SaO285%以上为宜。

  3.强心及利尿有心力衰竭者宜选用强心剂,可选用毛花苷C (西地兰)、地高辛等。并可合用氢氯噻嗪(双氢克尿噻),呋塞米(速尿)或依他尼酸(利尿酸钠)。

  4.降低肺动脉压肺动脉高压是发生高心病的关键,但通过药物降压,并不令人满意。可酌情选用氨茶碱或酚妥拉明等。

  5.抗生素 在高原因低氧、寒冷、干燥等特殊环境,高心病病人极易并发呼吸道感染,故如何积极有效地预防和控制呼吸道感染显得十分重要。防治感染依病情可酌情选用广谱或一般抗生素。

  6.脱离高原环境 对本病转至平原治疗的标准,尚无统一的意见。一般来讲,凡心脏明显扩大,有明显肺动脉高压和心功能严重不全者应考虑转至平原或较低海拔处治疗

  (二)预后

  采取措施,积极治疗,一般预后尚好,小儿和老年人有合并症者预后不良。

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