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高致病性禽流感病毒感染

别名:高致病力禽流感,高致病性禽流感,禽类流行性感冒病毒感染
部位:鼻,口,颈部,胸部
科室:呼吸内科,传染科
症状:发热 咽痛 休克 腹泻 咳嗽 腹痛 腹胀 咽喉炎 周身不适 反复高热
基本概述

  全称禽类流行性感冒病毒感染,是由禽甲型流感病毒某些亚型的毒株引起的人的急性呼吸道传染病。病情轻重不一,严重者可致败血症、休克、多脏器功能衰竭,以及Reye综合征等多种并发症而致人死亡。我国2004年12月1日开始实施的新《中华人民共和国传染病防治法》已将人感染高致病性禽流感列入乙类传染病进行管理,并规定按甲类传染病的预防措施处理。

  (一)发病原因

  1878年禽流感首次发生于意大利,当时称之为鸡瘟。1900年首次发现其病原体,认为是一种滤过性病毒,称为真性鸡瘟病毒。直到1955年才经血清学证实为禽流感病毒(avian influenza virus)。

  1.禽流感病毒的形状及基因组 禽流感病毒属正黏病毒科甲(A)型流感病毒属,常见形状为球形,直径80~120nm,平均为100nm,有包膜。新分离的或传代不多的病毒多为丝状体,长短不一,长可达4000nm。病毒基因组为分节段单股负链RNA。

  2.禽流感病毒的分型及毒力 禽流感病毒依据其外膜血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)蛋白抗原性的不同而有许多亚型。目前已从禽类鉴定出15个HA亚型(H1~H15),9个NA亚型(N1~N9)。特别是H5和H7亚型,对禽类具有高度的致病力,并可引起禽类重症流感的暴发流行。其次为H9和H4亚型。由于人流感的每次大流行均与H1~H3和N1、N2相关,一直认为禽流感病毒对人类并无致病性。历史上多次暴发的禽流感,包括最为严重的1983年美国和1995年墨西哥的两次大暴发,均未见有关禽流感病毒感染人类的报道。因为对于特定生物,病毒需要特定基因来制造表面蛋白质,以便与生物体内的蛋白质结合成功,才能导致感染。不同病毒分别感染不同的生物,越过物种界限并不容易。但是,在人与动物接触频繁的情况下,可能会有一些毒株发生变异,变得能感染人类。在1997年5月香港1例死于不明原因的多脏器功能衰竭的3岁男童体内分离出1株甲型流感病毒,并于同年8月经荷兰国家流感中心以及美国疾病预防和控制中心(CDC)先后鉴定为H5N1禽流感病毒。这是世界上首次证实甲型禽流感病毒H5N1感染人类。之后相继有H9N2(1999年香港)和H7N7(2003年荷兰)亚型感染人类的报道。2003年12月和2004年底东南亚地区相继爆发禽流感在禽类中流行,据报告泰国及越南还出现了高致病性禽流感病毒传染给人的病例。亚洲已有44人感染H5N1禽流感病毒,32人死亡,并从越南患者获得病毒抗原表面基因片段证实与H5N1亚型相同。提示H5N1亚型感染者病情重,病死率高。

  3.禽流感病毒的特异性和变异性 禽流感病毒血清亚型多,传染性强,分布广,具有一定的宿主特异性,并且变异快。其外膜HA受体结合中心部位氨基酸的突变可能会改变其宿主特异性。与其他甲型流感病毒一样,禽流感病毒的变异方式主要有两种,即抗原性漂移(antigenic drift)和抗原性转变(antigenic shift)。近来通过分析香港1997年分离的18株禽流感病毒H5N1以及1999年分离的H9N2,发现其中均不含有人类及猪等哺乳动物的基因片断,说明其未进行基因重组,即禽流感病毒能直接传给人类。若感染了人类的禽流感病毒和人流感病毒在人体细胞中发生重组,获得人体基因片断并具备对人类细胞的亲嗜性,那此种病毒将可能引起全球流感大流行。

  4.禽流感病毒的稳定性 禽流感病毒对乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂均敏感。常用消毒剂如氧化剂、稀酸、月桂硫酸钠、卤素化合物(如漂白粉和碘剂)等也容易将其灭活。禽流感病毒对热比较敏感,56℃加热30 min,60℃加热10 min,65~70℃加热数分钟或煮沸(100℃)2min可使该病毒灭活。阳光直射40~48h或用紫外线直接照射,可迅速破坏其传染性。在自然条件下,存在于口腔,鼻腔和粪便的病毒由于受到有机物的保护具有极大的抵抗力,如病毒在粪便中可存活1周,在水中可存活1个月,在pH<4.1的条件下也具有存活能力。病毒对低温抵抗力较强,于-20℃或真空干燥下可长期存活,在有甘油保护的情况下可保持活力1年以上。

  (二)发病机制

  对1997年香港6例死亡病例中的2例和2003年荷兰1例死亡兽医进行解剖后发现,肺脏充血和水肿,切面暗红色、坚硬,呈囊性、灶性和出血性实变。有严重的弥漫性损害,并伴有间隔纤维化,与病毒性肺炎伴高压通气后遗症类似。3例患者肺组织用免疫组化方法均未找到流感病毒抗原。也未发现继发性细菌性肺炎。另外荷兰患者的肺组织可见上皮细胞再生,非典型肺上皮细胞和纤毛上皮细胞零星分布在肺泡间隔和支气管壁,这些非典型细胞形状大,有大细胞核,粗糙的染色质和明显的核仁。香港的2例死亡患者病理学检查还显示,血液和淋巴组织系统以反应性噬血细胞综合征为主要特征,大量铁颗粒在组织细胞中沉积,体内多处淋巴结可见髓腔扩大、灶性坏死伴噬红细胞现象。脾有轻度的扩大伴白髓萎缩。另外还有广泛肝小叶中心坏死及急性肾小管坏死,血液中可溶性IL-2受体、IL-6、γ干扰素水平升高。推测病毒的靶细胞在呼吸道,病毒在呼吸道复制后,通过反应性噬血细胞综合征导致细胞因子水平的急剧升高。提示禽流感H5N1病毒感染的发病机制可能与人流感病毒H1~H3亚型感染不同。由于目前资料有限,发病机制有待于深入研究。

症状体征

  1.潜伏期 尚未有准确报道。目前估计在7天以内,一般为1~3天。

  2.临床症状 H5N1病毒感染者多呈急性起病,早期表现类似普通型流感,主要为发热,体温大多持续在39℃以上,热程1~7天,一般为3~4天,可伴有流涕、鼻塞、咳嗽、咽痛、头痛、肌肉酸痛和全身不适。部分患者可有恶心、腹痛、腹泻、稀水样便等消化道症状。多数轻症病例预后良好。重症患者病情发展迅速,可出现肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、肾衰竭、败血症、休克及Reye综合征等多种并发症,严重者可致死亡。治疗中若体温持续超过39℃,需警惕重症倾向。H7N7感染者症状较轻,大多数患者可出现眼结膜炎,少数患者伴有温和的流感样症状。H9N2感染者仅引起一过性的流感症状,尚无死亡病例报道。

  3.体征 重症患者可有肺部实变体征等。

  诊断参照中华人民共和国人禽流感诊疗方案(试行),即:根据流行病学史、临床表现及实验室检查结果,排除其他疾病后,可以作出人禽流感的诊断。

  1.医学观察病例 有流行病学史,1周内出现临床表现者。与人禽流感患者有密切接触史,在1周内出现临床表现者。

  2.疑似病例 有流行病学史和临床表现,患者呼吸道分泌物标本采用甲型流感病毒和H亚型单克隆抗体抗原检测阳性者。

  3.确诊病例 有流行病学史和临床表现,从患者呼吸道分泌物标本中分离出特定病毒或采用RT-PCR法检测到禽流感H亚型病毒基因,且发病初期和恢复期双份血清抗禽流感病毒抗体滴度有4倍或以上升高者。

检查化验

  1.外周血象及骨髓象 白细胞总数一般不高或降低,血小板正常。重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞下降。骨髓细胞学检查显示细胞增生活跃,反应性组织细胞增生伴出血性吞噬现象。

  2.病毒抗原及基因检测 取患者呼吸道标本,采用免疫荧光法(或酶联免疫法)检测甲型流感病毒核蛋白抗原(NP)及禽流感病毒H亚型抗原。还可用RT-PCR法检测禽流感病毒亚型特异性H抗原基因。最近Lau等用一种依赖核酸序列扩增技术(NASBA)对H5及H7进行快速检测,具有很高的敏感性和特异性,并能在一定程度上区分致病和非致病性禽流感病毒。

  3.病毒分离 从患者呼吸道标本(如鼻咽分泌物、口腔含漱液、气管吸出物或呼吸道上皮细胞)中分离禽流感病毒。

  4.血清学检查 采集发病初期和恢复期双份血清,用血凝抑制试验、补体结合试验或酶联免疫吸附试验检测抗禽流感病毒抗体,如前后滴度有4倍或以上升高,可作为回顾性诊断的参考指标。

  重症患者胸部X线检查可显示单侧或双侧肺炎,少数患者伴胸腔积液。

鉴别诊断

  临床上应注意与流感、普通感冒、细菌性肺炎、衣原体肺炎、支原体肺炎、传染性非典型肺炎、肠道病毒感染、巨细胞病毒感染、钩端螺旋体病、传染性单核细胞增多症等疾病进行鉴别诊断。

并发症

  多数轻症病例预后良好,且不留后遗症。某些病例(特别是H5N1感染者)病情发展迅速,出现重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺出血、胸腔积液、全血细胞减少、多脏器功能衰竭、败血症、休克及Reye综合征等多种并发症,可导致死亡。1997年香港18例病人中有8例为轻度上呼吸道感染,4例出现重症肺炎,给予呼吸支持后最终痊愈。6例病人监护后仍死于各种并发症。

预防保健

  1.监测及控制传染源 卫生部门与农业部门合作,同时开展人间和禽类H5N1疫情监测,互通情报。加强检疫,防止禽流感病毒特别是高致病性禽流感病毒传入我国。特别应注意加强对来自动物疫情流行国家或地区的运输工具的防疫消毒,禁止旅客携带或邮寄相关动物及其产品入境。坚持禽类全进全出的饲养方式,平时加强消毒,做好一般疫病的免疫,提高禽类的抵抗力。一旦发现禽流感疫情,必须按照《动物检疫法》有关规定进行处理。早期进行快速诊断,若发现和确诊为高致病性毒株如H5、H7型,对病鸡群进行严格隔离、封锁、扑杀、销毁,对鸡场进行全面清扫、清洗、彻底消毒。目前采取的措施是扑杀疫源地3km范围内所有鸡场的鸡群,并对5km范围内的鸡群进行强制免疫。养殖人员和所有相关人员做好防护工作并加强监测。当这类人员中出现流感样症状时,立即将其隔离并报告疫情,同时进行流行病学调查,防止病情恶化和疫情扩大。在隔离治疗患者的同时,采集患者的鼻、咽部分泌物、漱口液、痰或气管吸出物和血清送至指定实验室,进行病毒分离和抗体检测,尽快明确诊断。

  2.切断传播途径 一旦发生人禽流感疫情,对禽类养殖场、市售禽类摊档、屠宰场及患者所在单位、家庭进行彻底消毒,对死禽及禽类废弃物应销毁或深埋;医院收治患者的门诊和病房做好隔离消毒,防止患者排泄物及血液污染院内环境及医疗用品;医护人员要做好个人防护,接触禽流感患者应戴口罩、戴手套、穿隔离衣,接触后应洗手。加强检测标本和实验室禽流感病毒毒株的管理,进行禽流感病毒分离的实验室应达到P3级标准。严格执行操作规范,防止医院感染和实验室的感染及传播。

  3.提倡健康的生活方式 平时加强体育锻炼,避免过度劳累,注意营养。不吸烟,勤洗手,注意饮食卫生,不喝生水。发现疫情时,人们应尽量避免与禽类接触,对鸡肉等食物应彻底煮熟,不吃生的或半熟的动物食品,保持室内空气新鲜流通。对于密切接触者可以试用口服抗流感病毒药物如金刚烷胺、奥塞米韦等进行预防。

  4.疫苗 目前的甲型H1N1、H3N2以及乙型流感疫苗不能预防H5N1、H7N7以及H9N2病毒感染。H9N2疫苗目前已进行了人体Ⅰ期临床试验,初步认为有一定的安全性和耐受性。近期WHO正在组织各实验室进行H5N1疫苗的安全性和免疫原性试验。

  (一)治疗

  治疗原则同流感。

  1.隔离 对疑似和确诊患者应进行隔离治疗,防止病情恶化及疾病扩散。

  2.对症支持治疗 可应用解热镇痛药、缓解鼻黏膜充血药、止咳祛痰药等。儿童避免使用阿司匹林等水杨酸类药物退热,以免引起Reye综合征。注意休息,多饮水,进清淡饮食,适当补充营养及静脉补液。

  3.抗流感病毒治疗 应在发病48h内试用抗流感病毒药物。

  (1)离子通道M2阻滞剂:有金刚烷胺和金刚乙胺。该类药物主要通过干扰病毒M2离子通道活性来抑制流感病毒株的复制,药敏试验表明对禽流感病毒有效。早期应用可阻止病情发展、减轻病情、加速疾病的恢复、改善预后。使用该类药物易诱发流感病毒产生耐药性。也有报道认为,这两种抗病毒药对人体内禽流感病毒疗效可能不确切。

  金刚烷胺:成人剂量100~200mg/d,儿童5mg/(kg·d),分2次口服,疗程5天。治疗过程中应注意中枢神经系统和胃肠道副作用,约有14%患者出现不良反应。神经系统副作用包括焦虑、注意力不集中、眩晕、嗜睡、神经过敏、加重癫痫发作等;消化系统副作用包括恶心、呕吐、食欲不振和腹痛等;另外还可能致畸。老年及有血管硬化者谨慎使用,肝肾功能受损者酌减剂量,孕妇及癫痫者禁用。金刚乙胺:每次用量与金刚烷胺相同,但其口服后吸收较慢,血浆浓度低,半衰期为24~36h。每天仅需服1次,且神经系统不良反应比金刚烷胺少见。

  (2)神经氨酸酶抑制剂:通过抑制流感病毒的神经氨酸酶来抑制病毒复制,同时减弱病毒的致病力。奥塞米韦(奥司他韦):商品名达菲。是一种口服的特异性流感病毒NA抑制剂,研究表明对禽流感病毒H5N1和H9N2有抑制作用,耐受性良好。对耐金刚烷胺和金刚乙胺的流感仍有效。成人剂量150 mg/d,儿童剂量3mg/(kg·d),均分2次口服,疗程5天。预防流感的给药方案是75mg/d,顿服,疗程7天以上,在接触传染源的2天内开始服药。另外还有zanamivir(扎那米韦)和RWJ-270201,与奥塞米韦同属神经氨酸酶抑制剂。人体试验表明,连用5天后能明显改善流感症状,抑制体内流感病毒复制。

  (3)其他:利巴韦林等药物经体外试验证实有抗流感病毒作用,尚需做进一步的动物试验及临床研究。重症患者在以上常规治疗的基础上,还需加强支持治疗和防治各种并发症。

  ①加强营养支持治疗:根据患者的一般状况、尿量,以及血糖、血电解质、血浆蛋白含量的检测,给予补充适当的液体、人血白蛋白、氨基酸或进行静脉高营养治疗。重症患者要记录每天的出入量以及监测中心静脉压,并注意保护心、肝、肾等重要脏器的功能。转氨酶升高的患者可选用氧自由基拮抗剂和甘草酸类药物保肝治疗,对老年人或并发心肌炎的儿童,应注意防止心衰的发生。

  ②防治细菌感染:虽然目前禽流感病毒感染者尚无合并细菌感染的明确证据,但在流感病毒感染后期会并发细菌感染,故对重症患者使用一些广谱抗菌药物有可能防治败血症和细菌性肺炎的产生。抗菌药物应注意联合应用并选择抗球菌为主的广谱抗菌药物。

  ③加强血氧监测和呼吸支持治疗:住院重症患者应加强血氧饱和度和血氧分压的监测,有呼吸困难者应给予氧疗;必要时应使用辅助呼吸通气治疗。香港和近来越南等国发生的人类禽流感病毒H5N1感染者中半数以上有肺部并发症,因此呼吸支持疗法是相当重要的。

  ④积极防治其他并发症:对中毒症状较重、并发急性呼吸窘迫综合征、休克、脑水肿等患者可采用肾上腺皮质激素短期冲击治疗。积极防治噬血细胞综合征和Reye综合征等并发症。

  (二)预后

  禽流感病毒感染的预后与感染的病毒亚型有关。其中感染H5N1者预后相对较差,1997年香港的资料报道病死率约为33.3%(6/18例)。2004年初越南等国H5N1感染者临床表现与香港报道的相似,但病死率较高,截至2004年2月9日,WHO报道越南经实验室确诊有15人感染禽流感病毒,其中11例死亡,泰国的数据显示病死率更高。感染H9N2、H7、N7者预后大多良好。1999年内地和香港共发现了7例H9N2感染的病例,均为急性呼吸道感染,经抗病毒治疗后完全康复。2003年在荷兰暴发的一次H7N7禽流感中,已确认有89例感染者,其中78例发生了结膜炎,7例出现流感样症状,仅1例57岁到过感染鸡场的男性兽医死于急性呼吸窘迫综合征。本病预后还与患者年龄有关。虽然香港的死亡病例仅1例为3岁儿童,其余5例的年龄均大于12岁,但在越南等国禽流感流行中死亡的13例患者绝大多数是儿童。影响预后的因素还与患者是否有基础性疾病有关。如1997年香港死亡的6例中有2例同时患有恶性肿瘤及系统性红斑狼疮。入院治疗较晚者和有并发症者预后凶险。体温越高、热程越长,病情就越重。另外白细胞降低及淋巴细胞减少也与预后相关。

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