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弓形体病

别名:弓浆虫病,弓形虫病,住血原虫病
部位:全身
科室:呼吸内科,心血管内科,消化内科,血液科,传染科,急诊
症状:淋巴结肿大 发热 昏迷 癫痫和癫痫样发作 脑膜刺激征 恶心与呕吐 弓形体感染
基本概述

  弓形体病(toxoplasmosis)是由弓形体(Toxoplasma gondii)引起的人畜共患性原虫病。本病为全身性疾病,呈世界性分布,人群普遍易感,但多为隐性感染,发病者由于弓形体寄生部位及机体反应性的不同,临床表现较复杂,有一定病死率及致先天性缺陷率,近年确认本病为艾滋病重要的致命性机会性感染。

  (一)发病原因

  弓形体为孢子纲球虫目原虫,1971年Hutchison确认弓形体有双宿主生活周期,其中间宿主广泛,包括爬虫类、鱼类、昆虫类、鸟类、哺乳类等动物和人;终宿主则仅有猫和猫科动物。按发育形态分为滋养体,包囊(在中间宿主和终宿主组织内发育),裂殖体、配子体和卵囊(在终宿主肠腔黏膜上皮细胞内发育)。卵囊在猫科体内产生,球形或卵圆形,成熟的卵囊内含2个孢子囊,各含4个子孢子。孢子囊对环境有较强的耐受,可存活1年以上,被中间宿主吞食后,在肠内子孢子逸出,穿过肠壁随血流或淋巴系扩散至全身,可侵入各种组织的有核细胞内,以内二裂殖法进行增殖,继则形成多个虫体的集合体假囊,内含虫体即滋养体(速殖子),典型者呈新月形,近钝圆端有一核,另一端有一小副核,为急性感染期常见形态。当宿主细胞破裂后,可释放出多个滋养体,再侵入其他细胞,如此反复增殖,所导致的病理损害,可引起临床发病。但较多的是宿主免疫力影响其繁殖速度,并因之虫体分泌形成富弹性囊壁的包囊,内含多个虫体称缓殖子,包囊多见于脑及骨骼肌,为弓形体在中间宿主的最终形式,可存活数月到数年甚或宿主一生,呈隐性感染状态。近年发现人类弓形体病的弓形体株基因型有三类,Ⅰ型株以先天性弓形体病为多见、Ⅱ型株主要见于一般弓形体病包括艾滋病患者、Ⅲ型株主要见于动物。

  (二)发病机制

  弓形体滋养体能分泌穿透增强因子,主动攻击使细胞壁发生变化而进入细胞内,使其受损。宿主对之可产生一定免疫力,消灭部分虫体,而部分未被消灭的虫体常潜隐存在于脑部、眼部,并形成包囊。当宿主免疫力降低时,包囊破裂后逸出的缓殖子进入另一些细胞进行裂殖,形成新的播散。弓形体在感染后,可使宿主的T细胞、B细胞功能受抑制,以致在急性感染期虽存在高浓度的循环抗原,但可缺乏抗体。且特异性抗体的保护作用有限,其滴度高低对机体保护作用并无重大意义,仍有再感染可能。由于细胞免疫应答受抑制,T细胞亚群可发生明显变化,症状明显者,T4/T8比例倒置。而NK细胞活性先增加后抑制,但所起的免疫保护作用不明显。近年研究发现IFN、IL-2均具有保护宿主抗弓形体的作用。免疫反应Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型在弓形体病变中均起相当重要的作用。

  弓形体直接损害宿主细胞,宿主对之产生免疫应答导致变态反应是其发病机制。从虫体侵入造成虫血症,再播散到全身器官和组织,在细胞内迅速裂殖,可引起坏死性病变与迟发性变态反应,形成肉芽肿样炎症,多沿小血管壁发展而易引起栓塞性病变。弓形体入侵主要部位肠道一般不引起炎症。最常见的病变为非特异性淋巴结炎,淋巴滤泡增生;肝脏间质性炎症或肝细胞损害,急性心肌炎、间质性肺炎;中枢神经系统早期见脑部散在多发性皮质的梗死性坏死及周围炎症,小胶质细胞增生可形成结节,血栓形成及管室膜溃疡,以致导水管阻塞,形成脑积水。视网膜脉络膜炎较常见。

症状体征

  获得性弓形体病在感染后8~10天,即可产生特异性抗体,多数为无症状的隐匿型。在严重感染或免疫功能缺陷时临床发病。慢性感染者在包囊破裂时可导致复发。先天性弓形体病,多发生在孕妇体内存在活动性感染时,临床表现复杂,病情取决于虫株毒力、数量,患者年龄及免疫状况。

  1.先天性弓形体病 孕妇感染弓形体病后,40%左右可传给胎儿,如妊娠早期受染,则胚胎发育障碍,可引起流产、早产、死胎及形成各种畸形;妊娠晚期受染,胎儿虽可正常发育,出生时或可存活,但多在生后数月、数年或更长时间,可能出现弓形体感染的症候。眼损害、脑瘫、精神症状、癫痫、智力低下常为其重要临床特征,如有脑积水、脑钙化和小头畸形,伴视网膜炎则称为“弓形体病四联”。弓形体病的孕妇虽接受磺胺类、螺旋霉素、乙胺嘧啶等治疗,如时间、疗程、剂量不当,仍可出现受损表现。如前一胎因弓形体感染致畸或死胎的孕妇,若未经有效抗虫治疗,下一胎仍可继续受其危害。先天性弓形体感染直接影响优生优育,近年研究揭示男性感染弓形体后可引起精子质与量的变化,故防治先天性弓形体感染,必须男、女双方同时采取措施。

  2.弓形体眼病 主要表现为视网膜脉络膜炎。有报告5岁前儿童90%和成人的30%~40%视网膜脉络膜炎系由弓形体感染引起。国内资料亦在10%以上。成人发病可为先天性感染,在免疫功能降低时的激活,亦可为原发性感染。临床以中心性渗出性视网膜炎为常见。由于破坏性炎症及变态反应关系,自愈倾向与反复发作,常可留下永久性瘢痕,严重地影响视力,并可发生视网膜剥离、白内障、斜视和眼球震颤,继发性乳头萎缩,青光眼等病变,甚至最终失明。先天性弓形体病尚可导致缺眼、小眼球、白内障、皮质盲等病变。

  3.弓形体性脑炎 多见于小儿先天性弓形体感染,亦可发生于中老年人,为艾滋病患者重要的致命性机会性感染,占其中枢神经系统并发病大部。急性获得性弓形体性脑炎多同时有脑膜炎、脊髓膜炎。常见灶性或全脑性异常,急性发病,39℃以上高热,随即出现以大脑、脑干损害的症状,脑膜炎及颅神经体征,依病灶部位而定。腰穿CSF检查压力稍升高或正常,细胞数增多(<1000×106/L),以淋巴细胞为主;蛋白含量增加,有时呈蛋白与细胞分离现象;氯化物减少;糖正常或减少。CSF中可检出弓形体,约半数患者可检出特异性抗体,不与血清中抗体平行,因其产生多赖于邻近脑脊膜。脑电图呈局灶性损害,恢复甚慢。X线检查见散在钙化灶。CT检查见单个或多个球形损害,90%以上呈环状或结节状。磁共振(MRI)在CT未能确切发现病灶者有更好的分辨率。在重症者,如抢救不及时,数天即可死亡,未死亡者多有后遗症。先天性弓形体脑炎常在出生后数天或数月内发病。成人或老年人的慢性弓形体病也可出现脑炎症状,如颅压高、基底节损害、间脑和下丘脑损害症状、眼球震颤、视力障碍、锥体束征、癫痫发作及精神症状,常呈进行性或复发性,易误诊为脑肿瘤。弓形体性脑炎一般无化脓性表现,且临床缺乏特征性,故有人认为对散发性原因不明的脑炎,应考虑弓形体感染的可能性。艾滋病并发弓形体脑炎,虽多认为系隐性感染的激活,亦不排除急性原发性感染,但均可促使患者加速死亡。

  4.弓形体性淋巴结炎 极常见,可为急性全身性弓形体病的表现之一,也可为“淋巴结型弓形体病”。前者常为不定部位或体腔内单或多个淋巴结肿大,伴持续高热、或肝脾肿大等全身症状。后者多呈慢性型,颈或其他部位大小不等、无明显红热痛或仅有轻压痛的肿大淋巴结,病程数周、数月甚至一年以上,易与结核或霍奇金病等恶性网状系疾病混淆。

  5.弓形体性心血管病 多见于先天性弓形体感染。可致先天性心血管畸形,临床曾有出生后3天发生先天性弓形体性心肌炎的报告。成人心肌炎型患者可出现心前区闷塞疼痛,心电图类似冠状动脉功能不全;出血性心包炎及因弓形体感染病理修复钙化后引起的缩窄性心包炎亦见诸文献。功能性紊乱或传导系病变引起的心律失常多有报告,以室上性为多见。

  6.弓形体性肝炎 先天性弓形体感染可表现为婴儿肝炎后综合征,患儿出生时或出生后数天出现黄疸和肝大,亦可伴脾大。获得性弓形体肝炎可为间质性或肝细胞性,如为原发性者多急性发病,常以“肠炎”症状开始,较少出现淋巴结肿大。继发性者多发生于弓形体性淋巴结炎之后,常渐进性发病,可伴脾肿大,病程较长,易复发,间或有发生肝硬化者。黄疸少见,ALT多轻度增高。与急、慢性病毒性肝炎,尤其两病同时存在时判断较难。

  7.全身重症型弓形体病 多发生于免疫功能不全的儿童或成人。高热、大关节疼痛、肌肉痉挛疼痛、皮肤斑疹、头痛及淋巴结炎,并可有神经系统症状如抽搐昏迷,也可同时发生心肌炎、间质性肺炎、伴肝脾肿大、蛋白尿、严重贫血等临床症候。病程多10~15天,亦可长达数月,病情严重者可致死。恶性肿瘤患者、接受免疫抑制剂治疗及免疫功能代偿失调的疾病或严重外伤、大手术时的原发感染或原有潜隐感染激活,都可发生。尤其在恶性肿瘤及艾滋病患者,一旦并发,其直接迅速导致死亡的危害性常大于原发病。

  8.弓形体性肺炎 弓形体性支气管炎和肺炎国内外均有报道,临床亦可见大叶性肺炎样或阻塞性肺炎表现。在免疫功能缺陷者,可成为其病死原因之一。

  9.输血、器官移植并发弓形体病 近年已证实血源(或器官)供者有弓形体感染,可使受者感染或并发急性弓形体病。由于弓形体有寄生于有核细胞的特性,在成分输血,尤其是输入白细胞时,受感染的可能性更大。

  10.其他类型 弓形体性免疫复合物性肾炎已见报告,皮肤弓形体病可现斑疹、猩红热样皮炎(多见于四肢躯干)或结节。余如肌炎、睾丸炎、多发性神经炎亦有文献报道。

  现尚无弓形体病统一分型标准,如何判断活动性感染、隐性感染和原发抑复发尚待商榷,先天性和获得感染的认定有时也非易事。急性获得性弓形体病可以某一脏器病变为主,常有淋巴结肿大伴其他急性病变症候,外周血可见非典型淋巴细胞。先天性弓形体病以隐匿型多见,从出生后一生可无症状,但先天性畸形、智力低下等神经系统病变时有所见,弓形体性脑炎、婴儿肝炎后综合征、出血性肺炎亦可见到。眼弓形体病最大特点是病灶多呈进行性、反复发作。免疫功能严重低下者,弓形体机会性感染常导致可致命的急性弓形体病或弓形体性脑炎。

检查化验

  常规检验血象,白细胞数略有增高,淋巴细胞或嗜酸性粒细胞比例增高,有时可见异型淋巴细胞。

  1.病原学检查 各种体液浓集厚涂片或淋巴结穿刺及其他病理组织材料,姬氏染色可检出弓形体滋养体或假囊,且可在细胞内甚至核内查见,检出率不一。以患者体液或病理组织匀浆,接种小鼠腹腔分离虫体,如第一代未检出时,应予转种,每周1次,至少4~5代未见发病,亦未查见虫体,方可终止。组织培养法亦可分离出虫体。

  2.免疫学检查 如方法得当,对结果判断确切,可为诊断提供重要依据。目前弓形体病的血清免疫学诊断按其使用抗原特点分为两类。

  (1)以整个虫体为抗原检测血清中抗虫体表膜的抗体,如DT、DAT、IFAT。弓形体初次感染后,抗体很快出现,2~3个月后达高峰,可保持6个月,滴度缓降,2~3年后持续于低滴度稳定期,有的患者一生都可能检出,当激活再燃时抗体复升高。

  (2)用虫体裂解后的提取物为抗原检测胞浆成分的抗体,如IHA、CFT、ELISA等及其改良法。但目前国内外多推崇IHA、ELISA两种方法。IHA具有较好的特异性和敏感性,但质控不严格时重复性较差。所检出抗体多在感染后1个月出现,2~4个月达高峰后缓降。ELISA系列对测定早期感染的抗体应答要早于IHA,其对特异性IgM的检出,一般认为是原发性免疫应答早期的特征,但可因抗核抗体、类风湿因子或高滴度IgG的存在而出现假阳性,且近年观察发现其能测出滴度可持续1年或更长,因而降低其结果分析意义。如脐血检出特异性IgM,则显示宫内先天性感染的存在。循环抗原的检出是病原体存在的指征。虫体在不同病期诱导患者免疫应答的抗原,其组分质与量不同,可用弓形体特异性组分识别血清抗体谱进行早期诊断。PCR技术已普遍使用,虽能有效地扩增弓形体DNA(可证实仅含1pg的存在,约相当2只虫体),但须防止污染而致的假阳性;且不宜单凭PCR阳性,即作本病的诊断,必须全面分析临床症候,以防误导。

  病理组织石蜡薄切片HE或PAS染色,可查见典型或不典型虫体或片段;但组织形态学变化特异性不明显。

鉴别诊断

  弓形体性淋巴结炎应与细菌性淋巴结炎及恶性病变的淋巴结转移相鉴别。如伴有其他体征和全身症状时,应与传染性单核细胞增多症及恶性淋巴瘤相鉴别。尚需考虑与猫抓病、野兔热及全身性或真菌感染、淋巴细胞白血病、结节病、嗜酸性细胞增生性淋巴肉芽肿等疾病相鉴别。

  弓形体性中枢神经系统病变,应与其他病原体引起的脑膜脑炎相鉴别,及脑血管病变和颅内占位性病变相区别。久治不愈的神经衰弱表现及以精神障碍为主的脑弓形体病应与其他病因的症状性精神病相鉴别。

并发症

  并发肺炎、心肌炎、睾丸炎、脑膜炎。

预防保健

  搞好食品卫生,不进食未熟肉类、乳蛋、不玩弄猫犬等动物,防止其粪便污染器物果蔬食物及饮水,加强宣传教育,开展对易感者必要的血清学检测,给活动性感染者予必要处理,特别是育龄妇女和孕妇。防止血制品和器官移植的传播本病。

  (一)治疗

  现常用的磺胺类、乙胺嘧啶、螺旋霉素、克林霉素等药物,多需联合用药,方可取得一定的杀灭速殖子作用,且存在疗程长,毒副反应较多,不能消灭包囊,复发率高不能根治等问题。磺胺类似磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(SMZco)为首选,成人960mg/d,分两次服用,15天为一疗程,间歇5天后再次疗程,一般应进行3~4个疗程。磺胺嘧啶80mg/(kg·d)分3次服,同服乙胺嘧啶1mg/(kg·d)及亚叶酸5~10mg/d,15天为一疗程,连服3~4疗程(乙胺嘧啶可致畸,孕妇忌用)。螺旋霉素多用于孕妇,3~4g/d,分四次服,连服2月或直至分娩,亦可与磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(SMZco)交替使用。现认为螺旋霉素对弓形体有效浓度不明确,多循于其副反应较少,较易透过血脑屏障,而习用于防止先天性感染。近年来阿奇霉素(azithromycin)治疗弓形体病,取得肯定疗效,对重症患者被认为是有效的抢救药物。10mg/kg首剂顿服后,5mg/kg,4次/d共5天为1个疗程,必要时5天后再服1个疗程。而双氢青蒿素(dihydroarteannuin,cotecxin)在动物试验、临床试用中均显示有抗弓形体作用,成人40mg,2次/d,6天为一疗程,间歇5天再服1个疗程。提示对严重弓形体病的患者,如只单使用抗弓形体药,较难有理想疗效,尚应提高其细胞免疫功能,故药物、免疫细胞因子联合疗法,应作为探索途径。目前α-IFN、IL-α正试用中。肾上腺皮质激素可加速弓形体感染病灶的播散,致病情加剧,一般不用。在眼弓形体病如必要时,须在有效抗虫药控制下短程慎用。

  (二)预后

  取决于宿主受累的器官及免疫状态。孕妇的感染可致妊娠异常或先天性畸形,及胎儿出生后低智、脑瘫、癫痫、视力障碍等严重后遗症。成人多器官累及者预后甚差,尤其在严重免疫抑制者,有相当高的病死率。单纯性淋巴结型预后多良好,眼弓形体病常反复发作,久治不愈。

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