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骨髓增生异常综合征

别名:MDS
部位:全身
科室:血液科,老年医学
症状:肝肿大 脾肿大 关节疼痛 败血症的征象 血小板增多 消瘦 鼻出血 发热 淋巴结肿大
基本概述

  骨髓增生异常综合征( myelodysplastic syndrome, MDS)是一组起源于造血髓系定向干细胞或多能干细胞的异质性克隆性疾患,其基本病变是克隆性造血干、祖细胞发育异常(dysplasia),导致无效造血以及恶性转化危险性增高。主要特征是无效造血和高危演变为急性髓系白血病,临床表现为造血细胞在质和量上出现不同程度的异常变化。MDS发病率约10/10万~12/10万人口,多累及中老年人,50岁以上的病例占50%~70%,

  (一)发病原因

  MDS发病原因尚未明了,推测是由于生物,化学,或物理等因素引起基因突变,染色体异常使某个恶变的细胞克隆性增生。业已公认,诱变剂如病毒,某些药物(如化疗药),辐射(放疗),工业反应剂(如苯,聚乙烯)以及环境污染等的可致癌作用,诱变剂可引起染色体的重排或基因重排,也可能只引起基因表达的改变导致MDS。但从细胞培养、细胞遗传学、分子生物学及临床研究均证实,MDS是一种源于造血干/祖细胞水平的克隆性疾病。其发病原因与白血病类似。目前已经证明,至少2种淋巴细胞恶性增生性疾病——成人T细胞白血病及皮肤T细胞型淋巴瘤是由反转录病毒感染所致。亦有实验证明,MDS发病可能与反转录病毒作用或(和)细胞原癌基因突变、抑癌基因缺失或表达异常等因素有关。涉及MDS患者发病的常见原癌基因为N-ras基因。Ras基因家族分为H、N、K三种,MDS患者中最常见的为N-ras基因突变,发生在12、13、61外显子处,突变后N-ras基因编码蛋白表达异常,干扰了细胞正常增生和分化信号,导致细胞增生和分化异常。亦有报告MDS患者p53、Rb抑癌基因表达异常,但上述基因改变多在MDS较晚期RAEB、RAEB-T型患者中发生,在MDS早期RA、RAS中较少,提示用基因突变尚难解释全部MDS患者发病原因。

  继发性MDS患者常有明显发病诱因,苯类芳香烃化合物、化疗药物尤其是烷化剂、放射线均可诱导细胞基因突变而导致MDS或其他肿瘤发生。此外,MDS多发生于中老年,是否年龄可降低细胞内修复基因突变功能亦可能是致病因素之一。

  (二)发病机制

  MDS患者在致病因素作用下,引起患者造血干细胞损伤,用G6PD同工酶类型,X染色体伴限制性长度片段多态性甲基化,X染色体失活分析等方法已确定大部分MDS是病变发生在造血干细胞水平的克罗恩病,因而不但髓系、红系、巨核系细胞受累,淋巴细胞系亦受影响,导致T、B细胞数量和功能异常,临床表现为免疫缺陷或自身免疫性疾病。但在部分患者中其发病可仅局限在粒、红、巨核、巨噬祖细胞水平,仅有粒、红、巨核、巨噬细胞等受累而无淋巴细胞受累。

  MDS发病具有阶段特性,可能与不同原癌基因和抑癌基因的变化有关。原癌基因活化包括基因过量表达、扩张、重排、易位、点突变等,抑癌基因变化包括等位基因丢失、缺失、重排、突变、表达下降等。造血干细胞在不同的增生分化阶段受不同的原癌基因和抑癌基因调控,这种调控是通过其表达产物如生长因子、细胞表面受体、酪氨酸激酶类、ATP、胞质苏氨酸/丝氨酸类、核蛋白类等完成。这些表达产物按严格的程序直接参与细胞增生分化的各个生理步骤,如某一生理环节由于原癌基因或抑癌基因调控失常,会引起细胞增生分化的紊乱,导致MDS或其他疾病。

  在MDS发病初期某些有原癌基因或抑癌基因变化的造血干细胞虽然伴有自身增生分化功能的某种异常,但仍可长期处于相对稳定阶段,此时患者临床病情稳定,仅有轻度贫血,白细胞、血小板减少,但当这一异常克隆进一步进展恶化时,此克隆衍生而来的另一种伴有染色体畸变的亚克隆干细胞作为主要造血干细胞来代替造血,染色体畸变使这一干细胞有更明显的增生分化异常,生成的各系不同阶段血细胞常常不能分化成熟,中途凋亡比例增加,使外周血3系血细胞进一步减少,反馈刺激骨髓异常造血干细胞加强增生,形成骨髓过度增生伴有病态造血表现。过度增生的异常克隆造血干细胞常有两种演变途径:一为由于过度增生逐渐演变为造血能力衰亡,骨髓可转为增生低下,临床表现为造血功能衰竭,为半数以上MDS患者死亡原因。另一种演变为急性白血病。由MDS转变为急性白血病大多为急性髓系细胞性白血病,仅极少数为急性淋巴细胞白血病,化疗效果差,常不易缓解,即使缓解,缓解期也短。

症状体征

  1.症状 MDS临床表现无特殊性,MDS通常起病缓慢,少数起病急剧。一般从发病开始转化为白血病,在一年之内约由50%以上。贫血患者占90%。包括面色苍白、乏力、活动后心悸、气短,老年人贫血常使原有的慢性心、肺疾病加重。发热占50%,其中原因不明性发热占10%~15%,表现为反复发生的感染及发热,感染部位以呼吸道,肛门周围和泌尿系为多。严重的粒细胞缺乏可降低患者的抵抗力。出血占20%,常见于呼吸道,消化道,也由颅内出血者,早期的出血症状较轻,多为皮肤粘膜出血,牙龈出血或鼻衄,女性患者可有月经过多。晚期出血趋势加重, 脑出血成为患者死亡的主要原因之一。严重的血小板降低可致皮肤淤斑、鼻出血、牙龈出血及内脏出血。少数患者可有关节肿痛,发热、皮肤血管炎等症状,多伴有自身抗体,类似风湿病。

  2.体征 MDS患者体征不典型。常为贫血所致面色苍白,血小板减少所致皮肤淤点、淤斑。肝脾肿大者约占10%左右。极少数患者可有淋巴结肿大和皮肤浸润,多为慢性粒单核细胞白血病(CMMoL)型患者。

  3.特殊类型临床表现

  (1)5q-综合征:患者第5号染色体长臂缺失而不伴有其他染色体畸变。多发生在老年女性,临床表现为难治性巨细胞贫血,除偶需输血外临床病情长期稳定,很少转变为急性白血病。50%患者可有脾大,血小板正常或偶尔增加,骨髓中最突出的表现为有低分叶或无分叶的巨核细胞,常合并中等程度病态造血,但粒系造血正常。

  第5号染色体长臂有5种重要造血生长因子基因,即IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、G-CSF、同时还有GM-CSF受体基因。5q-综合征如何影响造血生长因子对造血的调控尚不十分清楚。

  (2)单体7综合征:第7号染色体呈单体样改变,多发生在以前接受过化疗的患者。单体7很少单独出现,常合并其他染色体畸变。孤立的单体7染色体畸变常见于儿童,可出现在FAB分型各亚型,大多数有肝脾肿大,贫血及不同程度白细胞和血小板减少,25%患者合并有单核细胞增多,中性粒细胞表面主要糖蛋白减少,粒、单核细胞趋化功能减弱,常易发生感染。单体7为一个预后不良指标,部分患者可发展为急性白血病。

  (3)11q-综合征:第11号染色体长臂丢失,大多伴有其他染色体畸变。大部分为环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RAS)型,有环形铁粒幼细胞增多和铁贮存增加。一部分为难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)型。临床上RAS型患者20%有11q-。第11号染色体长臂断裂点部位报告不一,在q14~q23之间。q14断裂点意义不明,但已知铁蛋白H链基因在q13邻近q14处。二者之间联系尚待研究。

  (4)5q-综合征:5号染色体长臂缺失(5q-)是MDS常见的细胞遗传学异常之一,可见于MDS的各个亚型。5q-有两种情况:一种是单一5q-,即5q-是惟一的核型异常;另一种是复杂5q-,即除5q-外还同时有其他染色体异常改变。由于有单一5q-的RA和RARS有其特殊临床表现和预后,故MDS的5q-综合征是专指这种情况。

  5q-综合征主要发生于老年女性,外周血表现为大细胞贫血,白细胞数轻度减少或正常,血小板数正常或增高。骨髓中最突出的改变是巨核细胞发育异常,分叶减少的小巨核细胞明显增多。红系细胞发育异常的表现有时可不明显,可有环状铁粒幼细胞。患者呈慢性临床过程,主要是顽固性贫血,出血和感染少见。一般抗贫血治疗无效,但仅靠定期输血可较长时间存活,中位存活时间可达81个月,转白率极低。

  (5)铁粒幼细胞性贫血(sideroblastic anemia,SA):SA是一组异质性疾病,其共同特征是由于不同原因引致幼红细胞中亚铁血红素(heme)生物合成障碍,致使线粒体内铁负荷过多,形成绕细胞核排列的铁粒,即环状铁粒幼细胞。SA可分为三大类:①遗传性和先天性SA;②后天性SA;③由酒精中毒和某些药物引起的可逆性SA。MDS的RARS属于后天性SA。后天性SA中的一个主要亚型是原发性后天性SA(idiopathic acquired sideroblastic anemia,IASA)。Kushner等曾就文献中和自己的IASA病例进行分析,发现:①幼红细胞PAS染色阴性;②病程长,中位活存时间长达10年;③患者的活存曲线与正常人群相同,而不呈恶性疾患模式;④转白率很低(7.4%)。MDS的RARS是否等同于IASA,FAB分型和WHO分型中都未做特别说明。但已有作者提出RARS中有两类情况,一类应诊断为MDS,另一类仍应诊断为SA。这两类的鉴别点如表1所示。

  

 

  (6)17p-综合征:17号染色体短臂缺失(17p-)可发生于5%左右的MDS患者。多数由于涉及17p的非平衡易位,亦可由于-17、iso(17q)或单纯17p-。17p-常合并其他染色体异常。抑癌基因p53定位于17p13。上述各种核型异常所造成的17p-,缺失区带可不完全相同,但都包括p53基因区带。而且70%左右的17p-综合征患者有p53基因失活,说明另一个等位p53基因也发生了突变。

  17p-综合征的血液学突出表现为粒系细胞发育异常,外周血中性粒细胞有假性Pelger-Huet核异常和胞质中小空泡。这种改变也可见于骨髓中不成熟粒细胞。患者临床上对治疗反应差,预后不良。

  (7)CMML:20世纪70年代初,Hurdle等和Meischer等首先报道CMML,认为它是一种慢性骨髓增殖性疾病(MPD),其特征为外周血白细胞数正常或增高,偶可有幼粒或幼红细胞,单核细胞>0.8×109/L。骨髓有核细胞增多,可有发育异常的形态表现,以粒系增殖为主,单核细胞亦增多。Ph染色体阴性,可有脾脏肿大。后来FAB协作组因其有血细胞发育异常的形态表现,将之纳入MDS作为一个亚型。但由于本病有明显的MPD特征,这种归类一直受到质疑。现在WHO分类方案中,将CMML改划人新增的MDS/MPD大类中,解决了这一长时间以来的争议。但确有一些MDS患者,外周血白细胞数无明显升高(<13×109/L),而单核细胞>1×109/L,临床上亦无肝脾肿大。骨髓中血细胞发育异常的形态表现十分明显。完全符合MDS特征。这类患者并不具备MPD的特征,显然不应作为CMML归入MDS/MPD中,而仍应诊断为MDS。至于是否需在MDS单列亚型,则有待商榷。

  (8)aCML:本病表现类似Ph(+)CML,外周血白细胞数明显升高,有>10%的各阶段不成熟粒细胞。但与Ph(+)CML不同的是嗜碱粒细胞无明显增多,外周血和骨髓中血细胞发育异常的形态表现十分明显,而且常为三系发育异常。Ph染色体和bcr-abl融合基因均阴性。临床上对治疗CML的药物反应较差,病程进展较快,中位存活时间一般<2年。过去本病被诊断为Ph(+)CML,作为CML的一个变异型。WHO分类方案制订指导委员会和临床顾问委员会讨论后认为,本病临床过程并非慢性,使用aCML的病名容易引起误解,以为它是与Ph(+)CML有关系的慢性疾病,但又未能就改换一个新的病名达成一致。最后决定沿用aCML的病名,将之归入MDS/MPD大类之中。

  关于Ph(+)CML、aCML、CMML的血液学表现鉴别要点如表2所示。

  

 

  1.诊断在不能解释的难治性贫血应考虑到MDS。骨髓象细胞增生正常或增生活跃并伴病态造血的形态学特征,原始细胞比例<30%可诊断为MDS。对某些呈现巨幼红细胞的病例,应检查血清叶酸和维生素B12的水平。克隆性核型异常可进一步支持诊断。然后,仔细检查血象与骨髓象以做出MDS 的亚型诊断。

  2.诊断标准

  (1)法、美、英等国协作组分类(FAB分型)诊断标准:

  ①难治性贫血(RA):血象:贫血,偶有粒细胞减少、血小板减少而无贫血,网织红细胞减少。红细胞和粒细胞形态可有异常,原始细胞无或<1%;骨髓象:增生活跃或明显活跃。红系增生并有病态造血现象。很少见粒系及巨核系病态造血现象。原始细胞<5%。

  ②环状铁粒幼细胞增多性难治性贫血(RAS):铁染色显示骨髓中环形铁粒幼细胞占所有有核细胞数的15%以上,其他同RA。

  ③难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB):血象:二系或全血细胞减少,多见粒系病态造血现象,原始细胞<5%。骨髓增生明显活跃,粒系及红系均增生。三系都有病态造血现象。原始细胞Ⅰ Ⅱ型为5%~20%。 ④慢性粒单核细胞白血病(CMMoL):骨髓和外周血中的原始粒细胞及病态造血现象与RAEB相同,原始单核细胞<5%,血中以成熟单核细胞为主且数量>1×109/L。

  ⑤转变中的RAEB(RAEB-T):骨髓中原始细胞20%~30%,余同RAEB。

  原始细胞包括Ⅰ型和Ⅱ型原始粒细胞。Ⅰ型:大小不等,胞质无颗粒,核染色质疏松,核仁明显,核/质比例大。Ⅱ型:细胞质中有少许嗜天青颗粒,核/质比例较小,核中位,其他同Ⅰ型。

  (2)国内诊断标准:

  ①骨髓中至少有二系病态造血表现。

  ②外周血有一系、二系或全血细胞减少,偶可白细胞增多,可见有核红或巨大红细胞及其他病态造血表现。

  ③除外其他引起病态造血的疾病如红白血病、骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病,原发性血小板减少性紫癜、巨幼细胞性贫血,再生障碍性贫血。诊断MDS后再按骨髓及外周血原粒+早幼粒细胞的百分比进一步分RA、RAS、RAEB、RAEB-T。FAB亚型中CMMoL已为白血病,不再归入MDS。从近年北京协和医院临床应用看,MDS诊断仍以应用FAB分型为宜。国内标准将原始粒及早幼粒细胞替代原始细胞Ⅰ、Ⅱ型,易使诊断中RAEB、RAEB-T所占的比例增加。

  (3)WHO诊断标准: WHO基于一些病理学家的协助研究提出了MDS的诊断分型标准:

  ①难治性贫血(RA)。

  ②环形铁粒幼细胞增多性难治性贫血(RAS)。

  ③难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB);此三型与FAB诊断标准相同,删除FABA中RAEB-T和CMMoL二型。此外又增加如下几型。

  ④伴多系病态造血的难治性细胞减少,即指那些不伴贫血的具有二系以上病态造血的血细胞减少。

  ⑤5q-综合征。

  ⑥不能分类,指不能归纳入上述各型的MDS。

  3.诊断标准评析

  (1)FAB诊断标准:形态诊断易于掌握普及与预后和治疗相关性较密切。缺点是有些临床特殊型别,如低增生MDS、单系减少为主的MDS等未能包涵在内。因而应用FAB标准时尚需注意以下几点。 ①病态造血不单纯细胞形态,亦包括细胞比例。

  ②周围血原粒比例在FAB分型中,不如骨髓原粒比例重要,诊断MDS需至少2次以上,不同部位骨髓穿刺结果综合判断。

  ③单纯仅凭少数原粒中有Auer小体即定为RAEB-T不够严密。

  ④对于少数相对少见MDS要注意其各自特点,并应连续观察患者变化再做诊断。

  (2)国内诊断标准:把原粒+早幼粒作为判定分型标准为其不足之处,早幼粒与预后无相关,这样不适当地把患者病情估计过重。

  (3)WHO标准:WH0标准把RAEB-T归入白血病,但其与老年白血病在临床、细胞生物学特点及治疗反应明显不同,两者不能等同。难治性多系伴有病态造血的细胞减少,不能分类MDS两型,缺乏生物学、遗传学和临床基础,不能作为独立型别。

  (4)IPSS分型标准:综合细胞遗传学、血象、骨髓原粒细胞数三方面判断患者临床病程和预后,较全面反映了MDS临床病程,与预后相关最紧密,是目前分型标准中最好者,但限于染色体技术在许多单位尚未普及,且需要较熟练的掌握染色体技术的实验室人员,其应用受到限制。

  在目前条件下,仍以FAB分型较易掌握和普及,推荐基层采用此分型方法,便于资料交流和比较。当然,随着对MDS认识的进一步深化,将来会出现综合分子生物学和遗传学、临床多种角度制度的新的分类标准。

检查化验

  1.外周血 全血细胞减少是MDS患者最普遍也是最基本的表现。少数患者在病程早期可表现为贫血和白细胞或血小板减少。极少数患者可无贫血而只有白细胞和(或)血小板减少。但随着病程进展,绝大多数都发展为全血细胞减少。MDS患者各类细胞可有发育异常的形态改变。外周血可出现少数原始细胞、不成熟粒细胞或有核红细胞。

  2.骨髓象 有核细胞增生程度增高或正常,原始细胞百分比正常或增高,红系细胞百分比明显增高,巨核细胞数目正常或增多,淋巴细胞百分比减低。红、粒、巨核系细胞至少一系有明确的上述发育异常的形态改变,常至少累及二系。

  (1)红细胞生成异常(dyserythropoiesis):外周血中大红细胞增多,红细胞大小不匀,可见到巨大红细胞(直径>2个红细胞)、异形红细胞、点彩红细胞,可出现有核红细胞。骨髓中幼红细胞巨幼样变,幼红细胞多核、核形不规则、核分叶、核出芽、核碎裂、核间桥、胞质小突起、Howell-Jolly小体,可出现环状铁粒幼细胞。成熟红细胞形态改变同外周血。

  (2)粒细胞生成异常(dysgranulopoiesis):外周血中中性粒细胞颗粒减少或缺如,胞质持续嗜碱,假性Pelger-Hǜet样核异常。骨髓中出现异型原粒细胞(Ⅰ型、Ⅱ型),幼粒细胞核浆发育不平行,嗜天青颗粒粗大,消退延迟,中性颗粒减少或缺如,幼粒细胞巨型变,可见环形核幼粒细胞。成熟粒细胞形态改变同外周血。异型原粒细胞形态特征如下:Ⅰ型的形态特征与正常原粒细胞基本相同,但大小可有较大差异,核型可稍不规则,核仁明显,细胞质中无颗粒。Ⅱ型的形态特征同Ⅰ型,但细胞质中有少数(<20个)嗜天青颗粒。

  (3)巨核细胞生成异常(dysmegalokaryocytopoiesis):外周血中可见到巨大血小板。骨髓中出现小巨核细胞(细胞面积<800μm2),包括淋巴细胞样小巨核细胞,小圆核(1~3个核)小巨核细胞,或有多个小核的大巨核细胞。一般的巨核细胞也常有核分叶明显和细胞质颗粒减少的改变。淋巴细胞样小巨核细胞形态特征如下:大小及外观与成熟小淋巴细胞相似,核浆比大,胞质极少。核圆形或稍有凹陷,核染色质浓密,结构不清,无核仁。胞质强嗜碱,周边有不规则的毛状撕扯缘或泡状突起。

  3.染色体核型分析 ①核型异常:已报道的MDS患者骨髓细胞核型异常,其中以-5、-7、 8、5q-、7q-、11q-、12q-、20q-较为多见。②姊妹染色单体分化(sister chromatid differentiation,SCD)延迟:用Brdu SCD检测法,骨髓细胞在体外培养56h不出现SCD现象为SCD-。这是细胞周期延长的反映。经过很多作者反复证实,MDS患者有无染色体异常以及异常的类型对于诊断分型、评估预后和治疗决策都具有极为重要的意义。因此,细胞遗传学检查必须列为MDS常规检测项目之一。另外,根据我们的经验,MDS患者SCD-对于预示转化为白血病有肯定价值。

  4.骨髓细胞体外培养 大多数MDS患者骨髓细胞BFU-E、CFU-E、CFU-MK、CFU-GEMM集落均明显减少或全无生长。CFU-GM的生长有以下几种情况:①集落产率正常;②集落减少或全无生长;③集落减少而集簇明显增多;④集落产率正常甚或增多,伴有集落内细胞分化成熟障碍,成为原始细胞集落。有作者认为前两种生长模式提示非白血病性生长;后两种模式提示白血病性生长,常预示转化为白血病。以红系受累为主的RARS其CFU-GM生长可正常。

  5.生化检查 MDS患者可有血清铁、转铁蛋白和铁蛋白水平增高,血清乳酸脱氢酶活力增高,血清尿酸水平增高,血清免疫球蛋白异常,红细胞血红蛋白F含量增高等。这些都属非特异性改变,对于诊断无重要价值。但对于评估患者病情有参考价值。

  6. 骨髓活检:原始细胞分布异常,在骨小梁之间有原始细胞和早幼粒细胞的聚集分布。

  7. 骨髓组织化学染色:有核红细胞糖原染色呈弥漫阳性;病态巨核细胞糖原染色呈块状阳性。

  8.细胞遗传学检查:Ph1染色体阴性;可见其它染色体异常。

  9.其他 还有作者提出一些MDS的特殊亚型,如MDS伴有嗜酸粒细胞增多(MDS-Eo)、白细胞染色质异常凝聚综合征(abnormal chromatin clumping in leukocytes syndrome,ACCLS)等。这类报道多是个别病例报道,是否能构成特殊亚型,尚待更多观察。

  1.病理检查 ①造血组织面积增大(>50%)或正常(30%~50%)。②造血细胞定位紊乱:红系细胞和巨核细胞不分布在中央窦周围,而分布在骨小梁旁区或小梁表面;粒系细胞不分布于骨小梁表面而分布在小梁间中心区,并有聚集成簇的现象。③(粒系)不成熟前体细胞异常定位(abnormal localization of immature precursors,ALIP)现象:原粒细胞和早幼粒细胞在小梁间中心区形成集丛(3~5个细胞)或集簇(>5个细胞)。每张骨髓切片上都能看到至少3个集丛和(或)集簇为ALIP( )。④基质改变:血窦壁变性、破裂,间质水肿,骨改建活动增强,网状纤维增多等。

  2.根据病情,临床表现,症状、体征选择做B超、X线、心电图等检查。

鉴别诊断

  本病应与急性髓性白血病、骨髓纤维化、再生障碍性贫血、溶血性贫血、巨幼细胞贫血、及非造血系统肿瘤等疾病相鉴别。

  MDS的典型特征是外周血三系血细胞减少,骨髓增生活跃,骨髓中有一系以上的病态造血表现。具备上述3个特点时容易作出诊断。但10%左右MDS患者就诊时可表现为骨髓增生低下,约1/4患者无明显病态造血表现,此时需与巨幼细胞性贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血及其他骨髓增生性疾患鉴别。临床上应用的鉴别诊断方法有以下3类:

  1.综合判断 鉴别诊断的指标包括血清叶酸、Vit B12;Coombs,Ham,糖水,蛇毒溶血试验,CD55和CD59阴性细胞的检测等有关溶血性贫血的检查;骨髓核素显像;细胞免疫表型;染色体;N-ras基因突变;axl基因表达;造血祖细胞培养等。如血清叶酸、Vit B12正常,溶血试验阴性,而伴有以下指标1项或多项:染色体畸变,造血祖细胞集落生成减少,集簇/集落增加,骨髓核素显像外周及中心造血组织正常或虽减低但伴有多个灶性造血灶,骨髓单个核细胞CD34 比例明显增多,N-ras基因突变,axl基因表达增加,erb-A,erb-B表达增加等均支持MDS的诊断。

  2.连续观察临床病情改变 营养性巨幼细胞贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)可有病态造血但在治疗后可消失。MDS患者病程中FAB亚型可以相互转化。大多数情况下按RA或RAS-RAEB→RAEB-T→顺序转化,但亦可由于治疗或其他未知因素作用F由RAEB转为RA或RAS,由RAEB-T转为RAEB或RA。骨髓增生程度亦可以由增生活跃转为增生低下,由增生低下转为增生活跃。骨髓中病态造血亦可由无到有,由有到无。临床上通过连续观察患者病情改变,在除外了其他疾病后,在某一阶段出现典型MDS的特征可确诊。

  3.试验治疗 经1个月按正规剂量补充叶酸、Vit B12而患者无明显贫血改善可基本排除巨幼细胞性贫血。应用雄性激素+免疫抑制剂治疗半年以上病情无改善大多不支持再生障碍性贫血诊断。应用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂有效可能支持溶血性贫血或原发性血小板减少性紫癜。应用上述试验治疗并结合其他本病特点,可排除临床上易于与MDS混淆的有关疾病,从而有助于MDS的诊断。但少数病例鉴别困难,需临床长期随访。

并发症

  1.合并骨髓纤维化 近50%的MDS患者骨髓中有轻~中度网状纤维增多,其中:10%~15%的患者有明显纤维化。与原发性骨髓纤维化症不同的是,MDS合并骨髓纤维化者外周血常全血细胞减少,异形和破碎红细胞较少见;骨髓常示明显三系发育异常,胶原纤维形成十分少见。而且常无肝脾肿大。MDS合并骨髓纤维化可见于各个亚型,有作者认为是提示不良预后的因素之一。另有一种罕见的情况,称为急性骨髓增生异常伴有骨髓纤维化(acutemyelodysplasia with myelofibrosis,AMMF)。患者急性起病,有贫血、出血、感染等症状和体征,无肝脾肿大。外周血中全血细胞减少,成熟红细胞形态改变较轻,仅有少数破碎红细胞,偶可见到原始细胞、不成熟粒细胞或有核红细胞。骨髓组织切片造血组织面积增大,三系造血细胞发育异常,明显纤维化。巨核细胞增多而且形态异常十分突出。原始细胞中度增多,但不形成大的片、簇。少数情况下有局灶性粗胶原纤维沉积和局灶性成骨活动增加。患者病情凶险,常于数月内死于骨髓衰竭或转化为白血病。

  2.合并骨髓增生低下 约10%~15%的MDS患者在诊断时骨髓涂片示有核细胞明显减少,骨髓组织切片中造血组织面积缩小(60岁以下患者造血组织面积<30%,60岁以上患者<20%)。有一些作者将这种情况称为增生低下型MDS (hypoplastic或hypocellular MDS),并认为是MDS的一个特殊亚型。事实上这种情况很难与再生障碍性贫血鉴别。以下各种发现有助于成立MDS合并骨髓增生低下的诊断:①血片中能见到发育异常的中性粒细胞或Ⅰ、Ⅱ型原始细胞;②骨髓涂片中能见到发育异常的粒、红系细胞,能见到Ⅰ、Ⅱ型原始细胞,特别是小巨核细胞;③骨髓切片中能见到小巨核细胞,早期粒系细胞相对多见或ALIP( ),网状纤维增多;④骨髓细胞有MDS常见的克隆性染色体异常;⑤能证明单克隆造血。有作者认为MDS合并骨髓增生低下与重型再生障碍性贫血两者都是免疫性骨髓抑制的结果,只是程度有所不同。都可采用免疫抑制治疗。

  3.并发免疫性疾病 近年来关于MDS并发免疫性疾病的报道日渐增多。免疫性疾病可发生于MDS诊断之前、之后或同时。Enright等分析221例MDS患者,并发免疫性疾病者30例,占13.6%。另有10例临床无免疫性疾病表现,但有免疫性疾病的血清学异常。已报道并发于MDS的免疫性疾病有皮肤性或系统性血管炎、风湿性骨关节炎、炎性肠病、复发性多软骨炎、急性发热性中性粒细胞性皮炎(AFND,或称Sweet’s综合征)、坏死性脂膜炎、桥本甲状腺炎、干燥综合征(舍格伦综合征)、风湿性多肌痛,等等。免疫性疾病可并发于MDS各个亚型,但较多并发于有克隆性和复杂染色体异常者。MDS并发某些免疫性疾病(如Sweet’s综合征)时,病情常迅速恶化或在短期内转白。免疫抑制治疗对部分患者可控制病情,改善血液学异常。

  4.最常见的并发症为感染、发热 主要是肺部感染、贫血、严重者可并发贫血性心脏病。出血主要见于皮肤、黏膜及内脏出血、关节疼痛等。急性白血病 MDS中RA,RAS型演变为急性髓细胞白血病的发生率约为13%,此组病例生存期达50个月;MDS中RAEB与CMML组中则有35%~40%演变为急性髓细胞白血病,中位生存期仅14~16个月,RAEB-T演变位急性白血病,中位生存期为三个月。约20%的MDS患者有出血表现,常见于皮肤,呼吸道,消化道等,也有颅内出血者。

预防保健

  MDS虽然有些病例发病原因不清,但很多病例是由于生物、化学或物理等因素引起的细胞克隆性增生。因此,应采取预防措施,医务人员应认识到滥用药物的危害性,使用化疗药要慎重;放射治疗也应严格把握适应证;在有关工农业生产中接触化学品等有害物质(如苯、聚氯乙烯)时,应作好劳动保护,防止有害物质污染周围环境,以减少MDS的发病。

  (一)生活调理

  非特异性的预防有增强体质的作用,饮食起居的合理安排、适当的运动如太极拳之类锻炼、散步,可以自我调节身体的失衡。MDS与情绪密切相关,情绪乐观、精神愉快对防病极有意义。

  (二)饮食调理

  饮食得宜,可以养生、延年益寿,且可防病。在疾病治疗过程中或治疗后,通过饮食调理可避免疾病的进一步发展或复发,而有利于身体康复。

  1.注意营养合理调配饮食,对肉类、蛋类、新鲜蔬菜的摄取要全面,不要偏食。

  2.忌口鸡属阳,动风。MDS虚实夹杂,邪毒内空,助火动风之品宜忌,特别是阴虚火旺,出血,痰湿交阻者尤要注意。

  3.冬虫夏草炖鸭,冬虫夏草九,鸭75克,生姜3片,黄酒站,水200ml,适加盐油调味,文火炖2小时,饮汤食肉。治疗MDS,气阴不足,神疲乏力,舌淡红,脉细者。

  (三)精神调理

  肝气郁结与MDS的发病关系密切,有资料提出MDS发病前有长达半年以上的较严重的精神刺激。因此提倡虚怀若谷,胸襟开阔,提高修养,在疾病调治过程中亦非常关键。

  (一)治疗

  由于病因和发病机制尚未完全阐明,迄今为止MDS还没有统一的特异治疗方案。但对于MDS治疗原则的认识已逐渐趋于一致。

  虽然MDS就其实质来说是一组恶性克隆性疾患,转变为白血病的危险性很高,但患者的自然临床过程和转归差异极大,真正转变为AML的患者不超过总体的30%。多数患者终其一生并未发生白血病转化,而是一直处于顽固性血细胞减少状态。这些患者生活和生命所受到的实际威胁是血细胞减少所引致的生活质量劣化和并发症,如感染、出血、贫血性心脏改变等。加之,根据现行诊断标准和检测手段所诊断的早期低危MDS,并不能百分之百地肯定其恶性性质。因此,MDS的治疗必须个体化地分别决策。对于有明确白血病基本表征的患者,如RAEB-Ⅱ、RAEBT,可考虑采用与AML基本相同的治疗选择,目标是杀灭恶性克隆,恢复正常造血功能。对于大多数病程平稳、主要表现顽固性血细胞减少,而基本上没有恶性表征的患者,如RA、RARS以及某些RAEB-Ⅰ,则治疗目标应是提高血细胞数量和保持较好的生活质量。对这类患者不宜过早地使用风险很大的强烈化疗手段。

  经验证明,IPSS危度评估、患者年龄以及包括染色体核型在内的血细胞生物学特性检测,对于MDS治疗决策有重要指导意义。

  现将已经用于MDS的各种治疗手段分述如下。

  1.支持治疗

  贫血严重者定期输用浓集红细胞以保持较好的生活质量。血小板<20×109~30×109/L且出血倾向明显者可输用浓集血小板。合并感染者有指征地使用抗感染治疗,必要时辅用静脉丙种球蛋白输注。因反复输血而有铁负荷过多表征者可予驱铁治疗,等等。对于低危MDS支持治疗应作为基本治疗手段。

  2.促进血细胞生成和分化成熟,减少无效造血,属于这一类的药物主要适用于低危MDS患者,但疗效均不够满意。

  (1)雄激素类:司坦唑(康力龙)2mg,3次/d;达那唑200mg,3次/d;十一酸睾酮(安雄)80mg,3次/d,接受治疗的患者中约30%左右可有血红蛋白不同程度的升高。

  (2)细胞因子:已经较多用于治疗MDS的有以下几个重组造血因子。但各报道中治疗例数均较少,而且使用剂量、疗程以及疗效等相差很大,还不能得出比较成熟的结论。

  ①红细胞生成素(EPO):使用的剂量50~300U/(kg·d),多数作者认为需>200U/(kg·d)。每周给药2~7次不等,连用6~12周,直至半年。20%左右的患者可脱离或减少输血,或红细胞和血红蛋白有所升高。白细胞和血小板数基本上无改变。未发现明显毒副作用。骨髓细胞体外培养有红系集落生长而且EPO能刺激集落增多者,血浆中内源性EPO<200U/L者,疗效较好。见表3。

  

 

  ②非格司亭(粒细胞集落刺激因子):使用剂量有大剂量(50~500μg/m2)和小剂量(0.1~10μg/m2)两种方案,每天1~2次,连用4~8周或更长。80%~90%的病例白细胞数和中性粒细胞绝对数升高。少数患者还有红细胞和(或)血小板升高。停药后白细胞常在1月之内回落至治疗前水平。持续用药可维持疗效。副作用有恶心、厌食、骨痛、高尿酸血症等。非格司亭治疗有效病例原有的染色体核型异常维持不变,造血仍为单克隆性。一项国际多单位合作的临床实验,研究高危MDS患者(RAEB/RAEBT)长期使用非格司亭的影响,结论认为与对照相比转白率和存活时间均无明显差别。

  EPO+G-CSF治疗MDS的临床试验见表4。

  

 

  ③莫拉司亭(粒单细胞集落刺激因子):使用剂量从5~10μg/(m2·d)到750μg/(m2·d),连用7~14天。50%~80%的患者有白细胞和中性粒细胞升高,而且呈剂量依赖性。少数病例可有输血需求减少或血小板升高。但骨髓中原始细胞>10%~15%者用药后原始细胞常进一步增多。毒副作用有发热、流感样症状、白细胞过度增高、骨痛、嗜睡等。

  ④白细胞介素-3(IL-3):使用剂量30~100μg/(m2·d),连用4~28天或更长。30%~60%的患者中性粒细胞升高,10%~30%的患者血小板升高,未见到对贫血的疗效。毒副作用有发热、骨痛、头痛等。

  (3)诱导分化剂:

  ①维甲类药物:A.13-顺式-维A酸(13-CRA)治疗MDS的报道较多。剂量20~120mg/(m2·d),或2~4mg/(kg·d),连用6~8周直至数月。10%~30%的患者有程度不等的疗效。但随机对照研究表明疗效并不明显优于支持治疗组或安慰剂组,甚至有迹象显示转白率增加。B. 维A酸(全反式维A酸)治疗MDS的报道较少。上海瑞金医院治疗50例,使用的剂量为30~90mg/d,疗程1~9个月。疗效43%,其中16%疗效显著。但Aul等用同样剂量治疗15例MDS,未取得明显效果。总的说来,维甲类药物治疗MDS的效果并不理想,而且黏膜干燥、皮肤皲裂、骨关节痛、肝脏损害等毒副作用普遍。只可对少数患者选择试用。

  ②维生素D类:已试用于治疗MDS的有1-羟维生素D3(1-OHD3)和1,25-二羟维生素D3[1,25-(OH)2D3],基本上无效。

  (4)其他:近几年来有作者试用阿扎胞苷(氮杂胞苷)、地西他滨(5-氮-2-脱氧胞苷)、氨磷汀(amifostine)、己酮可可碱pentoxifilline)等治疗MDS,且报道有一定疗效。均属于探索试用阶段,尚有待更多临床验证。

  3.免疫抑制治疗 由于有证据表明某些MDS患者有免疫功能异常,近几年有作者试用免疫抑制剂治疗MDS并取得一定疗效:

  (1)皮质类固醇: Motoji等试用大剂量甲泼尼龙(1000mg/d×3天)治疗5例RA和6例RAEB,有2例RA获明显疗效,而RAEB均无效。

  (2)环孢素(环孢素A):Jonasova试用环孢素治疗16例RA和1例RAEB,疗程5~31个月。所有12例原依赖输血者均脱离输血,且白细胞和血小板均明显升高。一般疗程3个月左右即开始显效。

  (3)抗胸腺细胞球蛋白(ATG):Molldrem等用ATG[40mg/(kg·d)×4天]治疗25例依赖输血的RA和RAEB患者,11例治疗后脱离输血,8例有明显血液学进步。中位持效时间10(3~38)月;随诊至治疗后38个月。84%的患者尚存活。

  (4)沙利度胺(反应停):Raza等用沙利度胺治疗83例MDS患者。开始剂量100mg/d,渐增量至400mg/d。26例于12周内因不能耐受而停药,57例坚持用药者中21例有效,中位显效时间为10周。

  有作者分析与免疫抑制治疗疗效相关的因素有年龄轻、依赖输血的时间较短和HLA-DRB1( )。

  4.小剂量单药化疗 主要用于老年高危MDS患者,以小剂量阿糖胞苷使用最多,经验也较成熟。剂量为10~20mg/(m2·d),分2次皮下注射或持续静滴,疗程7~21天,一般为20天。有效率40%左右,但明显有效和完全缓解者仅为20%,持续时间较短,多数不超过半年。副作用主要是骨髓抑制,治疗相关死亡率10%~25%。然而,目前尚无肯定证据表明此项治疗能比单纯支持治疗延长生存期或降低转白率。初期报道曾认为此项治疗是通过在体内诱导病变细胞分化而取得疗效。但后来更多的观察表明疗效机制还是通过阿糖胞苷的细胞毒作用。

  除阿糖胞苷以外,有的作者还曾试用其他小剂量单药化疗治疗MDS。如阿柔比星(阿克拉霉素)[3~14mg/(m2·d),持续2h静脉滴注,7~10天为一疗程],鬼臼乙叉甙(VPl6,50mg/d,持续2h静脉滴注,每周给药2~7天,至少4周),三尖杉碱(三尖杉酯碱)0.5~1.0mg/d,静脉滴注,每天或隔天1次,10~15次为一疗程),伊达比星(4-去甲氧柔红霉素)[25~50mg/(m2·d),14~21天为一疗程],美法仑(2mg/d,连服2~4个月)等等。这些治疗方法,均报道取得一定疗效。因这类报道以及治疗例数尚少,还无法作出确切评价。

  5.强烈联合化疗 MDS强烈联合化疗的指征,应综合患者的年龄、体能状况(performance status,PS)和IPSS危度加以确定。现今多数作者倾向于年龄≤60~65岁,确诊后时间不长,PS良好,IPSS中危-Ⅱ和高危的MDS患者可选择强烈联合化疗。由于MDS与AML的相关性,一般采用治疗AML的化疗方案。有作者配对分析58对分别接受联合化疗或支持治疗的高危MDS患者,结果中位存活时间为18月∶8月,5年活存率为18%∶7%。可见联合化疗对高危MDS有肯定的近期和远期疗效。但总的看来,与AML相比,MDS联合化疗的CR率较低、CR持续时间较短、复发率较高;而且由于MDS患者的正常造血储备能力很差,对强烈化疗的承受能力很低,容易发生化疗后骨髓造血功能严重而持久的抑制,导致治疗相关死亡。

  关于MDS强烈化疗疗效的报道彼此间差异很大,CR率低至15%,高至65%,个别报道CR率甚至高达80%。这可能主要与病例选择差异有关。治疗相关死亡率15%~35%,中位活存率时间为10~18个月。年龄<50岁,染色体核型正常,RAEBT亚型,骨髓中原始细胞短期内迅速增多,Auer小体(阳性)等,疗效较好。但也有作者认为MDS联合化疗的疗效并不比AML差,如Bemstein等回顾性分析1984~1992年间接受联合化疗的915例AML,发现其中38例按FAB标准应诊断为MDS。对比这38例与其余877例AML的疗效与转归:完全缓解率为83%∶77%,治疗相关死亡率为8%∶12%,中位完全缓解持续时间为11.9月∶15.4月,中位存活时间为14月∶16.5月。两者之间均无明显差异。

  近几年来试用VP16/弗达拉滨(fludarabine)/ 阿糖胞苷或VPl6/拓扑替康(拓扑肽肯)/ 阿糖胞苷三药联合方案治疗高危MDS取得了较高的CR率(>60%),值得进一步试用,加以验证。

  6.造血干细胞移植

  (1)异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT):Allo-HSCT是目前惟一可能治愈MDS的手段。和强烈化疗的情况相似,各作者的报道结果之间差异很大,也是主要与病例选择有关。以下几个大系列报道可以反映近年来这项治疗结果的概况。国际骨髓移植登记处(IBMTR)1989~1994年共登记接受HLA相合供者Allo-BMT的MDS患者449例。移植后4年无病生存(DES)∶RA/RARS 49%,RAEB 31%,CMML 28%,RAEBT 25%;移植相关死亡率(TRM)48%。美国西雅图BMT中心1981~1996年实施MDS患者Allo-BMT 251例。6年DFS 40%,其中年龄<20岁者DFS 60%,而>50岁者DFS仅20%。复发率(Rip)18%,非复发死亡率42%。欧洲BMT(EBMT)组1997年实施MDS患者Allo-BMT 1378例。3年DFS 36%,RIp 36%。其中885例是接受HLA相合同胞骨髓;RA/RARS DFS 55%,Rip 13%,而高危MDS分别为28%和43%。影响MDS患者Allo-BMT结果的因素有患者年龄、确诊至BMT时间、BMT前骨髓中原始细胞百分比、BMT前有无提示不良预后的染色体核型异常、FAB亚型、IPSS危度、亲缘或非亲缘供者等等。

  当前对于MDS患者Allo-HSCT的倾向性意见:年龄<50岁,有HLA相合供者的IPSS高危和中危-Ⅰ、Ⅱ患者,应争取尽早施行Allo-HSCT;而有同样条件的IPSS低危患者,由于其相对良性的自然病程,则应慎重权衡利弊,严格掌握治疗指征。

  (2)自体造血干细胞移植(Auto-HSCT):已经证明MDS患者经强烈化疗获得完全缓解(CR)后,其外周血中可以收获到多克隆性可能是正常的干祖细胞。这一发现为MDS患者施行Auto-HSCT提供了理论依据。但迄今为止,这方面的报道尚少。De Witte等1997年报道EBMT组79例高危MDS和MDS后AML(SAML)患者CR后Auto-HSCT治疗结果:其中19例MDS的2年总活存率46%,RIp 58%,TRM 5%。同一作者近日报道,35例MDS和SAML患者第一次CR后施行Auto-HSCT,17例取自骨髓,13例取自外周血,5例取自两者。结果3例TRM,19例复发,13例持续CR活存。可见,与Allo-HSCT相比,Auto-HSCT的TRM 很低,但RIp明显增高。目前对于MDS患者Auto-HSCT的意见是:无合适供者或不适于做Allo-HSCT的高危MDS患者,Auto-HSCT可以选择作为强烈化疗缓解后的强化治疗手段。

  治疗相关MDS(therapy-related MDS,t-MDS)也称为继发性MDS(secondary MDS,sMDS)是细胞毒药物(特别是烷化剂)治疗和(或)放射治疗后的远期继发病之一,主要发生于经过成功的化学治疗和(或)放射治疗后获得长期生存的恶性疾患患者,少数接受过这类治疗的非恶性疾患(如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等)患者也偶有发生。t-MDS发生后多数将继续演变为t-AML。少数有上述治疗史的患者可不经过明显的t-MDS阶段而直接发生t-AML。由于t-MDS在发生发展上的紧密关系,一些作者常将这两者合并报道。

  关于t-MDS/t-AML的发病情况,可从鹈池直邦对文献中417例的综合分析看出概貌。417例中男性180例,女性237例。平均年龄59(1~86)岁。原本疾患中血液病占48%,实体瘤占48%,良性疾患占1%。血液病中以霍奇金病(HD)最多(43%),其后为非霍奇金淋巴瘤(NHL,26%)、多发性骨髓瘤(MM,15%)、真性红细胞增多症(PV,11%)、其他血液病(5%)。实体瘤中的乳癌(24%)和卵巢癌(23%)最多,其后为肺癌(10%)、胃和大肠癌(10%)。其他肿瘤(33%)。曾接受的治疗中单独化疗占31.0%.单独放疗占17.7%,联合放化疗占33.1%。从第一次化疗和(或)放射开始到t-MDS/t-AML诊断的平均潜伏期57(7~331)月。417例中115例为t-MDS,诊断时各亚型的比率为RA 30%,RAPS 14%,RAEB 27%,RAEBT 16%,CMML13%。

  t-MDS/t-AML发病的危险因素有:①治疗时年龄。HD患者治疗后7年t-MDS/t-AML的发生率,治疗时年龄>40岁组为20.7%,<40岁组为6.6%。②治疗方法。HD治疗后7~10年t-MDS/t-AML发生率,联合放化疗组6.2%,单独化疗组MDS/t-AML发生率,<6疗程组6.4%,7~12疗程组11.3%,>12疗程组37.5%。2.5%,单独放疗组0。③治疗强度。HD患者接受MOPP方案化疗,化疗后10年t-④原本疾患种类。治疗后10年t-MDS/t-AML发生率,HD5.4%,NHL6%~8%,PV 9%,而MM可高达20%~25%。实体瘤的情况,乳癌和睾丸癌均<2%,卵巢癌10%,而肺癌可高达25%。

  t-MDS血液学表现不同于原发性MDS之处有:①约25%的患者可有血液和(或)骨髓涂片中嗜碱粒细胞增多。②诊断时约25%的患者骨髓组织切片显示有核细胞增生低下。③25%~50%的患者骨髓网状纤维增多。④血细胞发育异常的形态改变十分显著。t-MDS的造血细胞染色体异常的发生率极高,可达80%~98%。多数为复杂核型异常,少数可为单一核型异常。单一核型异常主要呈-5,5q-、-7和7q-,有时为12p-或t(1;7)。复杂核型异常也往往累及5号和7号染色体。此外,累及较多的有3号和17号染色体。总的看来,-5/5q-和-7/7q-的单一或复杂核型异常占t-MDS/t-AML核型异常的70%~95%。

  第3次MIC协作研究组(1987)在讨论t-MDS时认为,与原发性MDS不同,t-MDS不易按照:FAB形态学分型标准作出确切分型和预后估计。这是由于t-MDS在初起阶段骨髓中原始细胞百分比一般很低(<5%),而发育异常的形态改变同时累及三系造血细胞的情况却很常见,因而看不出以哪一系受累为主。这类病例按照FAB诊断标准相当于RA/RARS亚型,但实际上与原发性MDS的RA/RARS不同。前者骨髓三系细胞发育异常的严重程度更为突出。这类貌似低危MDS的t-MDS病例往往经历一个类似于高危,MDS的迅速演进的临床过程。

  t-MDS的预后较原发性MDS为差。一旦发生后往往进行性地向AML演变。转白率高达60%~80%。很多患者在不足AML诊断标准(骨髓中原始细胞≥30%)之前即死于感染和出血。t-MDS无论是在转白前或转白后,对现有的各种治疗反应差。中位生存时间3~9(0.5~43)月。

  儿童MDS,儿童MDS较成人少见。Hasle等报道丹麦Fyn和Jutland地区1980~1990年,年龄<15岁的儿童中,MDS年发病率为3.4/100万。婴幼儿的年发病率显著高于年长儿童,在上述报道中0~2岁婴幼儿的MDS年发病率为11.3/100万,而3~14岁儿童为2.2/100万。婴幼儿中的MDS主要是CMML亚型,儿童MDS最小发病年龄为生后1天。男性患儿多见于女性患儿。我国尚无儿童MDS发病情况的统计资料。

  儿童MDS,尤其是婴幼儿MDS,与成人有很大不同。首先在FAB亚型方面以CMML最多,几乎占50%左右,其次为RAEB和RAEBT,RA约占10%,而RARS罕见。其次儿童MDS可合并其他先天性异常,如Down综合征、Fanconi贫血、Ⅰ型神经纤维瘤病、精神发育不全、指发育不全等。再者,个别患儿可自发缓解。

  近年来的研究发现,大多数的儿童MDS,尤其是在年长患儿,其血液学特征与成人MDS基本相同。但一部分CMML患儿以及少数其他亚型患儿则实际上是幼年型慢性粒单细胞白血病(juvenile chronic myelomonocytic leukemia,JMML)或-7综合征。因此有的作者认为FAB MDS分型建议不完全适用于儿童,建议儿童MDS应在FAB的5个亚型之外增加JMML和婴幼儿型-7综合征(infantile monosome 7 syndrome,IMo7S)2个亚型。但近年来的研究已倾向于IMo7S不是一个独立疾病,而是JMML的一个变型。

  JMML多发生于婴儿和4岁以下幼儿,脾脏肿大,也可有肝脏和淋巴结肿大。50%以上的患儿有皮肤损害。血象显示贫血,白细胞增高(一般<100×109/L),单核细胞增多,可有不成熟粒细胞和有核红细胞。骨髓有核细胞增生程度增高,粒系百分比增高,红系百分比和巨核细胞减少,单核细胞增多。红细胞HbF水平增高(常>10%)。30%~40%患儿有染色体核型异常,主要为-7,Ph染色体阴性。外周血N-ALP活性可减低、正常甚或增高。外周血CFU-GM可自发生长,而且对外源性GM~CSF高度敏感,这两者对确诊JMML有重要价值。JMML临床过程呈进袭性发展。诊断后中位存活时间<10月,大多数患儿在2年内死亡。

  还有作者提出FAB协作组以骨髓中原始细胞是否超过30%作为AML与MDS的分界线,也不完全适用于儿童。Chan等(1997)分析49例骨髓中原始细胞<30%的患儿,认为其中有8例是低原始细胞AML(AML with a low blast count,AML-LBC)而不是MDS。AML-LBC不同于MDS之处有:①有原发性AML特有的染色体异常,如t(8;21),t(15;17),Inv(16),t(9;11),t(1l;17)等。②可发生原始粒细胞瘤。③无血细胞发育异常的形态改变或改变轻微。④对AML治疗方案反应良好(CR率88%,而同期MDS的CR率仅30%),活存期长(4年活存率50%,而MDS仅23%)。

  此外,儿童中还可见到一种急性淋巴细胞白血病的白血病前期(Pre-ALL)。有这种前期的ALL约占儿童ALL的2%。其特点是患儿年龄一般<6岁,女性多于男性,以短暂性骨髓有核细胞增生低下起病。外周血象显示全血细胞减少,但血小板减少常相对较轻,血片中无不成熟细胞。骨髓涂片与再生障碍性贫血相似,偶可见到个别原始细胞。骨髓组织切片中造血细胞减少,有时可正常,巨核细胞相对多见,网状纤维增多。这种状态持续6~30天,不经任何治疗或仅接受支持和皮质类固醇激素治疗,血象和骨髓完全恢复正常。再经过3周~9个月后,突然转变为ALL,常是CALLA( )的前B细胞ALL。对ALL治疗方案反应良好,CR率与原发性ALL基本相同。因此在诊断儿童再生障碍性贫血时,应想到Pri-ALL的可能性。

  英国MDS指南制定小组提出MDS患者有症状贫血及干细胞移植的治疗选择,可供临床实践中参考(图1,2,3)。

  

 

  

 

  

 

  7.疗效标准 见表5。

  

 

  

 

  (二)预后

  MDS的病程大致有以下三种主要演变模式:

  第一种模式,患者病情稳定,骨髓中原始细胞不增多或轻微增多,但不超过5%。随诊中从未发生白血病转变,仅靠一般支持治疗可存活数年甚至十多年。

  第二种模式,患者初期病情稳定,与第一种相似,骨髓中原始细胞不增多或轻度增多,但一般<10%。经过一段时间以后,骨髓中原始细胞突然迅速增多,转变为AML。

  第三种模式,患者骨髓中原始细胞缓渐地进行性增多,临床病情随之进展,直至转变为AML。

  MDS患者骨髓细胞生物学特性的异常改变常提示发生白血病转变的可能性,如出现新的染色体异常或癌基因异常、细胞周期延长、体外培养呈现白血病样生长模式等。

  MDS发生白血病转变时几乎全是转变为急性髓系白血病(AML)。以M1、M2、M4、M6亚型为多。也有报道说个别病例转变为急性淋巴细胞白血病或髓淋混合型白血病。

  Sanz等综合文献中1914例MDS的生存时间和转白情况,可以从总体上反映MDS的转归(表6):各亚型中以RARS预后最好,其后依次是RA、CMML、RAEB。而RAEBT的预后最差。由此证明,MDS各亚型本身就能反映预后。现已据此将MDS区分为低危(RA/RARS)和高危(RAEB/RAEBT)两类。

  

 

  对MDS诸多参数的预后意义进行分析的结果表明,最主要的预后因素是骨髓中原始细胞百分数,百分数愈高,预后愈差。染色体异常(尤其是-7/7q-、 8或复杂核型异常)也具有非常重要的意义。其他具有独立不良预后意义的因素尚有:外周血细胞显著减少,尤其是血小板减少和全血细胞减少,高龄(>60岁),ALIP( ),巨核细胞异常(特别是有淋巴细胞样小巨核细胞),伴有骨髓纤维化,SCD(-)等。

  一些作者选取预后意义较强而又较易得到的几个参数,设计了MDS预后的积分系统。并通过较大病例系列的回顾性分析,证明积分高组的预后较积分低组为差。认为应用这些积分系统计算患者就诊时积分,对估计预后和决定治疗方针有一定帮助。表7为 MDS预后积分系统举例。

  

 

  1997年国际MDS危险分析专题讨论会综合一些大系列的MDS预后资料,经过对各个重要预后因素的逐个分析,确定骨髓原始细胞%、骨髓造血细胞染色体核型和外周血细胞减少系列数最具有预后意义。据此提出一个MDS国际预后积分系统(International Prognostic Scoring System,IPSS)将MDS分为低危、中危Ⅰ、中危Ⅱ和高危四个危度组(表8),对提示患者的生存期及白血病转变具有肯定意义(表9)。IPSS提出后,很快得到一些作者的验证和认同,现已取代其他的预后积分系统,而被广泛接受。不少作者已将它视为一个提示预后和指导治疗的临床MDS分型方案。

  

 

  

 

  MDS患者的死亡原因,约半数左右是由于骨髓无效造血加重,外周血中血细胞进行性减少而招致的出血和感染。30~40%是由于发生白血病转变。10%~20%是由于与MDS无直接关系的其他疾病。

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