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获得性血友病

别名:
部位:全身
科室:血液科,内科
症状:血尿 鼻出血 便血 呕血与黑便 关节腔内出血 拔牙后伤口经久不愈
基本概述

  获得性血友病(acquired hemophilia,AH)是指由于体内产生抑制因子Ⅷ(FⅧ)的特异性自身抗体而引起的出血病。

  (一)发病原因

  约50%的AH患者既往身体健康,无任何病因可查。另有50%的患者是继发于其他疾病。与AH相关的最常见疾病是自身免疫性疾病、围生期、恶性肿瘤、药物反应(青霉素及其衍生物)和皮肤疾病。近年确认手术可能是AH的促发因素。Rizza等曾调查牛津血友病中心10年间收治的240例AH患者,结果发现98例有相关性疾病,其中恶性肿瘤24例,风湿性疾病16例,产后11例;Delgado等研究过去15年间Medline收录的20篇有关AH的回顾性和前瞻性文章,总结234例患者的临床特征,发现与肿瘤相关的有43例(18%),与产后相关的有34例(15%),与自身免疫性疾病相关的有22例(9%),其他原因或未明确原因的有135例(58%)。

  (二)发病机制

  目前,对FⅧ自身抗体产生的原因不是完全清楚。可能与机体的免疫功能失调有关,但是,每一种疾病中抗体产生的机制可能不完全相同。

  1.自身免疫性疾病 FⅧ自身抗体可见于多种自身免疫性疾病(表1)。抗体产生机制:全身自身免疫性疾病相关的炎性活动导致急性相反应蛋白被抗原提呈细胞提呈给免疫系统,导致自身抗体的产生。FⅧ就是这样一种蛋白,可以部分解释获得性凝血因子抗体较常见于FⅧ而不是其他凝血因子。类风湿性关节炎患者的FⅧ自身抗体滴度通常较高,且不经治疗或单用泼尼松治疗不会降低,大多数患者需加用一种烷化剂以消除抗体。

  

 

  2.妊娠后出现FⅧ自身抗体 常为初产妇,占2.5%~14%。表现为分娩后1~4个月内出血,也有产后1年才出血的报道。大多数患者体内自身抗体滴度较低,平均约为20 Bethesda单位(BU)。如抗体滴度小于5BU,则抗体一般会自行消失,再次妊娠时不再出现;如滴度大于10BU,则抗体可持续数年,且对激素、静脉注射丙种球蛋白制品、细胞毒药物治疗效差。该组患者的死亡率较低,为0~6%。抗体的出现机制可能是因为:①妊娠导致机体免疫状态发生改变,来自胚胎的FⅧ通过胎盘渗漏至母体,被作为外来抗原导致母体产生FⅧ抗体;②自身免疫性疾病出现的前兆;③与胎盘分泌的因子有关。

  3.恶性肿瘤 约占10%,见于实体瘤或血液肿瘤尤其是淋巴增殖性疾病包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、红白血病、骨髓纤维化、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、Castleman病。抗体产生机制:T细胞对未知抗原或B细胞与T细胞间相互作用产生异常反应导致免疫功能失调。例如,CLL患者的白血病克隆或低度淋巴瘤患者的肿瘤性B细胞通过未知机制产生异常的FⅧ或抗原激发机体产生针对正常FⅧ的抗体反应。CLL患者CD5 的B细胞亚群扩增导致针对FⅧ的抗体产生增加;也有可能就是B细胞产生这些抗体。红白血病患者则是白血病克隆导致T细胞和NK细胞功能调节失常。这些细胞,尤其是CD4 T细胞亚群在识别外来抗原、监视由B细胞产生的抗体方面起重要作用。免疫系统方面这些异常可解释克隆性疾病,如红白血病和骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征中出现的针对FⅧ的自身抗体。AH与实体瘤的关系尚有争论。有作者认为,实体瘤患者与是否有FⅧ抗体无因果关系,因为免疫抑制治疗可消除大多数患者体内抗体,而手术切除肿瘤仅使得极少数患者体内抗体消失,治疗肿瘤不能有效地清除抗体。免疫抑制治疗的疗效支持FⅧ自身抗体是机体对肿瘤的自身免疫反应这一假说。因为在老年人或肿瘤患者中,各种因素可以改变机体免疫状态导致自身免疫性疾病的发生,免疫耐受减低导致病理克隆的增殖或自身抗体的产生。但是,也有作者认为,治疗肿瘤可以清除抗体;如抗体持续存在,则是因为肿瘤处于晚期或转移,是一种副癌综合征的表现,用免疫治疗也无效。

  4.一些药物 如抗生素(青霉素、磺胺类药、氯霉素)和抗惊厥药(苯妥英钠)与FⅧ自身抗体的关系已被确认。通常,这类抗体在高敏反应后出现,停药后不久就消失。有报道CML者应用IFN-α治疗后出现自身抗体。然而,此类现象的病理生理机制不清楚。

  5.手术 手术导致FⅧ自身抗体产生的原因可能是:①与外伤、组织损伤有关;②伴随手术的免疫功能失调;③对麻醉药或其他药物的反应。

症状体征

  AH患者没有既往或家族出血史,其临床表现各异,绝大部分患者表现为突然发生的自发性出血,以软组织血肿、肌肉内出血、广泛皮下淤斑、胃肠道和泌尿生殖道出血为主,严重或危及生命的出血占80%以上,病死率约20%。与HA不同,AH患者较少有关节出血。

  出血表现,AH患者最常见的临床表现是淤点、淤斑、肌肉血肿,占60%;呕血、黑便、血尿也较常见。肌肉内出血可导致筋膜室综合征,压迫神经血管束。出血表现为咽喉旁血肿时,患者有吞咽困难和呼吸性喘鸣;也可表现为颅内出血。AH患者可同时伴有深静脉血栓形成和狼疮抗凝物质;部分患者是因拔牙后或外科手术后伤口出血不止而得到诊断。医源性出血也常见,常发生在静脉内置管或膀胱内插管之后。

  伴FⅧ自身抗体的妊娠女性的出血表现因人而异,通常在产后3月内出现,也有在产后1年才出现出血症状。可表现为产后轻微出血或出血不止、一般的止血治疗措施无效;或表现为间隙性阴道大出血,伴反复出现的肉眼血尿;有时因诊断延误,严重的出血需要切除子宫甚至危及生命,病死率较高。

  如患者无既往或家族出血史而突然发生出血,仅APTT延长,血浆混合试验证明存在自身抗体,Bethesda试验或ELISA、免疫沉淀法进行抗体定量,FⅧ:C减低,就可明确诊断AH。

检查化验

  1.激活的部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)和血小板功能检查 当APTT延长、PT和血小板功能正常时应考虑有无自身抗体存在,是检查自身抗体的筛选试验。

  2.血浆混合试验 当仅有APTT延长时,应进行血浆混合试验测定APTT以确定抗体的存在。如APTT仍延长5s或以上为抗体存在。当内凝血途径某一因子(FⅫ、FⅪ、FⅨ、FⅧ)缺乏时,正常血浆与患者血浆等量混合可纠正延长的APTT;但是,当有抗体存在时,等量血浆混合后延长的APTT、不能得到纠正。对于低滴度抗体,需将患者血浆与正常血浆在37℃共同孵育1~2h,以增强自身抗体对FⅧ的作用(以时间和温度依赖的方式)。因为高滴度的FⅧ自身抗体能非特异性地抑制内凝途径中的凝血因子(FⅨ、FⅪ、FⅫ),所以需要把患者血浆系列稀释并与未稀释的正常血浆混合进行试验。由于抗体被稀释,FⅫ、FⅪ、FⅨ的活性正常,而FⅧ:C仍被抑制。

  3.Bethesda试验 一旦确定存在自身抗体,就应对抗体进行定量以评估出血的严重程度和危险性。常用的方法是Bethesda法,即检测患者血浆灭活正常血浆中FⅧ的能力。一个Bethesda单位定义为检测体系中剩余FⅧ活性为50%时的患者血浆稀释度。但是,该方法缺乏敏感性尤其是当抗体为低滴度时。此外,Bethesda法是为检测在HA患者中出现的同种抗体而建立的,用于AH患者检测自身抗体不是一个理想的方法。但是,用此法进行自身抗体的定量对低滴度自身抗体患者出血的严重性仍有预测作用。

  4.改良Bethesda试验 即将患者血浆与缓冲液稀释后的正常人血浆共同温育以保证体系pH值的恒定,同时将缓冲液稀释后的正常人血浆与乏FⅧ血浆一起温育作为对照。改良法提高了敏感性,尤其适合用于低滴度抗体的检测。因此,被推荐为检测抑制性抗体的首选方法。但是,与Bethesda法一样,该法不能检测非抑制性FⅧ抗体,所用的缺如FⅧ的血浆中不应有FⅧ抗体;同时对照和混合的血浆应是同一来源。

  5.ELISA法 用重组FⅧ包被,4℃过夜;鱼胶封闭非特异性位点,加入经稀释的患者血浆并37℃孵育;再加入辣根过氧化物酶标记的兔抗人IgG,四甲基二氢氯化联苯胺(TMB)作为发色底物,盐酸终止反应,450nm处测吸光度(A)。该方法能检测所有抗FⅧ抗体,包括抑制性和非抑制性的自身抗体和同种抗体。其敏感性是Bethesda法的10倍。但是,该法在检测时用作标准抗原的FⅧ来源对抗体检出的敏感性有很大影响,用重组FⅧ做抗原时检出率最高;用血浆来源的FⅧ因含高水平的血管性血友病因子(vWF),检出率最低。所以临床上在检测FⅧ抗体时应用重组FⅧ做抗原。

  6.免疫沉淀法(IP) 患者稀释血浆与125I标记的FⅧ分子的A1、A2、C2、轻链片段共同孵育后,再加入蛋白G-sephrose结合的磁珠;用γ计数仪测定结合的放射活性;结果表示为免疫沉淀单位/ml,计算公式为:1-(结合放射活性/总放射活性一背景放射活性)×血浆稀释倍数×16.7。该方法的敏感性和特异性与ELISA相同,也能检测所有抗FⅧ抗体,包括抑制性和非抑制性的自身抗体和同种抗体。临床上,在检测FⅧ抗体时应同时进行Bethesda和ELISA法或IP法检测。

  7.FⅧ:C检测 一期法不能判定FⅧ:C减低是因FⅧ自身抗体还是狼疮抗凝物质引起。二期法则可鉴别,因在狼疮抗凝物质存在时FⅧ:C水平正常或甚至增加;也可用血小板中和试验或稀释的RVVT来鉴别。

  根据病情,临床表现、症状、体征选择做心电图、B超、X线、CT、MRI、生化等检查。

鉴别诊断

  AH要与血友病甲、血友病乙等先天性凝血因子缺陷症、除FⅧ外的其他凝血因子的获得性抗体等疾病鉴别。除先天性凝血因子缺陷症患者可有家族史、自幼有关节等部位出血特点外,鉴别诊断主要依靠实验室的检查和相关凝血因子活性检测。

并发症

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预防保健

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  (一)治疗

  AH的治疗包括止血治疗和抗体清除。

  1.出血的治疗 AH患者出血的治疗方案因无前瞻性研究难以评估各方案的优劣。一个重要的原则是要预防出血。微小的损伤、肌内注射、动脉内采血以及任何侵入性操作均应避免。阿司匹林或非类固醇抗炎药也应避免应用。治疗方案的确定取决于抗体滴度的高低和出血的严重程度。如果仅轻微出血且抗体滴度小于5BU,可应用1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP)或输注人FⅧ制品;如抗体滴度大于5BU,或输注人FⅧ制品无效,可用激活的凝血酶原复合物(APCC)或凝血酶原复合物(PCC)或重组活化FⅦ(rFⅦa)制品或猪FⅧ制品(图1)。

  

 

  (1)DDAVP:作用机制:提高FⅧ:C,内源性FⅧ的释放可中和低滴度的自身抗体;也可能通过与微血管内皮细胞上的血管加压素V2受体结合,导致cAMP增高,诱导vWF从内皮细胞中释放,增加血浆vWF水平,抑制FⅧ与vWF结合封闭FⅧ自身抗体。剂量:0.3μg/kg,静脉注射。DDAVP仅在一些抗体滴度小于3BU的患者中有效。

  (2)人FⅧ制品:抗体滴度小于5BU的患者可用大剂量血浆纯化的或重组人FⅧ制品。剂量:每个BU的抗体用重组人FⅧ20U/kg再另加40U。血浆FⅧ水平应在初始剂量后10~15min检测,如未达到止血浓度(0.3~0.5U/ml),可重复使用一次。另一种方法是首剂200~300U/kg,续以4~14U/(kg·h)持续静滴。因为输注的人FⅧ很难完全封闭抗体,必须严密监测血浆FⅧ:C以调整人FⅧ制品剂量。

  (3)猪FⅧ制品(Hyate-CR):作用机制:人FⅧ与猪FⅧ间的高度同源性使得猪FⅧ可在人体内起到止血作用,而人FⅧ自身抗体识别的关键表位与猪FⅧ上不同,使得输注猪FⅧ制品后能够获得高水平的循环FⅧ。剂量:在自身抗体滴度小于50BU时,猪FⅧ制品应用剂量为50~100U/kg;抗体滴度50~100BU时,猪FⅧ制品剂量为100~200U/kg。平均剂量为90IU/kg,每12小时1次。治疗效果为好和极好的占78%,部分有效和无效的分别占11%和9%。一项应用Hyate-CR治疗64例AH患者的研究报道表明,止血效果极好和好的分别有26例和24例,疗效一般或不好的仅有14例。主要不良反应是过敏反应和血小板减少,前者发生率为3%~7%且与剂量相关;后者轻微,是因为猪FⅧ内含有猪vWF且仅在1天内数次大剂量输注猪FⅧ时才出现。这两个不良反应均可以猪FⅧ持续输注而减轻。另有研究报道,约有15%AH患者应用猪FⅧ制品后出现FⅧ自身抗体滴度增加。应严密监测血浆FⅧ:C和临床治疗效果以调整剂量。

  (4)rFⅦa制品(NovoSevenR):为控制AH出血的主要方法。作用机制:超生理剂量的rFⅦa在损伤部位激活的血小板表面即使无FⅧ、FⅨ存在,也能通过活化FⅩ诱导凝血酶大量生成;在无FⅧ时克服FⅦ对凝血酶生成产生的抑制作用。剂量:90~120μg/kg,每2小时1次,可静脉内注射或连续输注,后者为一新的治疗方式并可根据需要调整剂量。轻微出血仅需用药2~3次,而大出血的治疗需持续数天。无论是作为一线药物还是二线药物,rFⅦa制品治疗AH患者的急性出血是安全、有效的。一项研究显示38例AH患者中,88%的患者在治疗后的8h或92%的患者在治疗后24h显示效果好或良好,24h内治疗无效的患者继续用rFⅦa制品治疗也可能无效。另一项应用NovoSevenR的研究显示,53例AH患者中93.9%的出血得到控制。其最大优点是不会传播病毒,这对于AH患者来说是十分重要的,因为他们中的大多数从未接受过血制品,未来也可能不需用血制品。不良反应轻微:发热、恶心。然而,使用rFⅦa制品必须谨慎,尤其是用于老年AH患者和伴有动脉粥样硬化危险因素的患者。曾有1例HA伴有同种抗体的患者应用rFⅦa制品后出现急性心肌梗死的报道,虽然血栓形成可能是因为凝血机制得到改善的结果而不是rFⅦa本身的作用。另一缺点是该制品费用昂贵。需监测输注后的PT和FⅧ:C来调整rFⅦa制品剂量。

  当rFⅦa制品作为一线药物无效时,可应用凝血酶原复合物(PCC)或激活的凝血酶原复合物(APCC)。

  (5)APCC(FEIBAR或AutoplexR):主要成分为活化FⅨ(FⅨa)、活化FⅦ(FⅦa),以及少量FⅪa、FⅩa和凝血酶。输入体内后,FⅩa和凝血酶被抗凝血酶迅速灭活;FⅪa和FⅨa产生额外的FⅦa,这可能是主要的活性成分。起始剂量为50~100U/kg,每8~12小时1次,每天最大剂量为200U/kg。在法国的一项应用FEIBAR的临床试验中,60例有FⅧ抗体的患者中6例为自身抗体,FEIBAR止血效果为81%;另一项应用AutoplexR的临床试验中,有13/17例患者获得极其满意的疗效。不良反应是它可导致心肌梗死、静脉血栓和弥散性血管内凝血(DIC)等血栓形成性疾病,已各有1例报道;有传播病毒的危险,但是,尚未见有报道。实验室检测方法与临床反应不相关,应根据临床反应判断疗效和调整剂量。

  (6)抗纤溶药物:一个重要的治疗措施是应用抗纤溶药物,如氨基己酸(4~5g,口服,每4~6小时1次)或氨甲苯酸(25mg/kg,每8小时1次),作为辅助治疗应用于AH患者口、鼻、局部伤口出血或月经过多的治疗。抗纤溶治疗可与上述除PCC和APCC外的药物联用,因为联用后者有血栓形成的危险。

  2.抗体的清除 可采用免疫调节疗法以中和自身抗体或抑制、清除合成抗体的细胞克隆。

  (1)静脉注射人血丙种球蛋白(IVIg)制品:作用机制:主要是由于人血丙种球蛋白(IVIg)制品中存在抗个体基因型抗体,与自身抗体结合,抑制其活性;此外,人血丙种球蛋白(IVIg)制剂也抑制抗体合成。一项应用高剂量人血丙种球蛋白(IVIg)[1g/(kg·d)×2天或0.4g/(kg·d)×5天]治疗AH的前瞻性研究提示,治疗的有效率仅为25%~37.5%,与其他免疫抑制物合用时有效率为50%。该疗法不良反应轻微,有头痛、头晕或瘙痒。但是,应用含高浓度蔗糖的人血丙种球蛋白(IVIg)制品偶可导致急性肾功能衰竭。人血丙种球蛋白(IVIg)制品不应作为AH患者的一线治疗方案。

  (2)血浆透析和免疫吸附:当必须迅速清除抗体尤其患者有严重出血时,可应用血浆透析和免疫吸附。已有数种血浆透析和体外免疫吸附法,如使用sepharose结合的葡萄球菌蛋白A、针对人重链和轻链的抗体、双过滤血浆透析与免疫抑制疗法联合应用以清除FⅧ抗体。所有这些方法可替代血浆置换、减少病毒感染危险,尤其是对伴有高滴度抗体(>30BU)且对泼尼松龙治疗无效或有危及生命的出血患者,联合血浆透析和免疫抑制治疗是一个有效方法。此外,重复的体外抗体免疫吸附治疗而不同时进行免疫抑制治疗也可有效降低FⅧ抗体水平、提高止血效果。但是,这些方法不能缩短至获完全缓解的时间,应该与其他免疫抑制物联用以获得长期缓解和防止抗体再次出现。

  (3)免疫抑制物:多种药物可用来减少抗体合成,如泼尼松龙、环磷酰胺联用或单用。泼尼松龙1mg/(kg·d)单用疗效为30%,加用环磷酰胺1~2mg/(kg·d)后有效率达60%~100%,为多年来清除自身抗体的主要治疗方法。一项有关泼尼松龙和环磷酰胺的随机前瞻性研究已经完成。41例患者在用泼尼松龙1mg/kg, 3周后随机分配,或继以口服环磷酰胺2mg/kg或泼尼松龙加用环磷酰胺。39%的患者单用泼尼松龙有效,抗体消失。对激素无效的患者中,60%对环磷酰胺单用或与泼尼松龙联用有效。对治疗有效的患者其抗体滴度较低,但是,与无效者相比,在年龄、性别、相关疾病等方面无差异。另一项给以同样剂量的研究中,7/9例患者抗体为高滴度(>5BU),结果所有患者在经过中位12周的治疗后均获完全缓解,停止治疗后中位随访时间是91周。因此,对抗体滴度小于5BU的患者在严密观察的情况下可单用泼尼松龙,高滴度抗体患者应联合治疗。

  联合应用泼尼松龙、环磷酰胺、长春新碱或泼尼松龙、硫唑嘌呤治疗AH也有效。但是,这种细胞毒方案有不良反应:中性粒细胞减少、继发感染、脱发、中毒性肝炎、骨髓增生异常。在决定是否对伴AH的肿瘤患者应用免疫抑制剂时应考虑如患者年龄、肿瘤类型、出血严重程度等一些其他因素。

  环孢素也可用于AH患者治疗。作用机制:抑制T细胞受体信号传导中的关键酶calcineurin,抑制白介素转录、T细胞克隆扩增和产生细胞因子。1例慢性阻塞性肺病患者因AH应用泼尼松龙、环磷酰胺和人血丙种球蛋白(IVIg) 3个月后仍无疗效,应用环孢素后,自身抗体滴度开始从40BU逐渐降低并最终消失,治疗在8个月后停止。环孢素对机体造血功能无影响,较少引起感染并发症。提示环孢素可以应用于伴高滴度的AH患者。在其他治疗措施无效时可考虑应用环孢素200~300mg/d,单用或与泼尼松龙合用。

  Kain报道1例AH患者,最初对泼尼松龙、环磷酰胺治疗有效,但是,在随后的10年间先后对各种免疫抑制物,如泼尼松龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素和人血丙种球蛋白(IVIg)治疗均失效,猪FⅧ制品、APCC、rFⅦa制品、氨甲苯酸等也无效。但是,连用利妥昔单抗(美罗华)375mg/m2,每周1次,连用4周后的4个月里,抗体滴度从268BU降至1BU以下并得以维持,不再有严重的出血。

  (4)口服FⅧ制品:最近,有报道口服FⅧ制剂诱导免疫耐受以治疗AH。一项试验性研究中,3例患者给以FⅧ制品口服,1250U/d,连续3个月。1例患者APTT缩短,停止治疗6个月后,FⅧ抗体滴度从228BU降至0.4BU以下,FⅧ:C从小于0.01U/ml升至0.17U/ml;与此同时,患者临床症状改善,出血次数减少。Nemes等采用FⅧ制品30U/(kg·d)第1周、20U/(kg·d)第2周、15U/(kg·d)第3周并联合环磷酰胺、激素治疗14例AH患者,结果13例患者体内抗体被清除。与既往比较,该方案诱导的免疫耐受出现时间早,而且没有出血相关的死亡。但是,用FⅧ制品和其他药物对AH患者进行免疫耐受诱导治疗刚刚开始,需要进一步的研究以确定不同HA患者应用FⅧ制品诱导免疫耐受的可能性和适应证,以及治疗方案的真正效果。

  (二)预后

  因为诊断延误,AH患者较HA伴抗体的患者有更高的出血相关病死率,为7.9%~22%,其中有些死亡因素可能与自身抗体无关;死亡大多出现在疾病的前几个周。Delgado等用荟萃(meta)法分析234例AH患者(年龄8~93岁,45%为男性)。结果发现3个因素对患者的总生存率(OS)有独立的影响:即是否伴发相关疾病(恶性肿瘤、产后或其他疾病)、是否取得完全缓解(CR)、诊断时患者年龄(<65岁或>65岁)而且后两个因素对疾病特异生存率(disease-specific survival,DSS)也有独立的影响。抗体滴度对患者预后有很大影响,单因素分析表明,高滴度(>10BU)患者较低滴度(<10BU)患者有更好的OS和DSS,但是,多因素分析未提示此结论;与肿瘤相关的自身抗体的滴度较其他类型患者为低,其原因不清。获完全缓解与较好的临床结果显著正相关。应用免疫治疗的患者较未用者有较高的CR和较低的病死率,两者间差异显著。单个药物分析提示环磷酰胺较泼尼松龙能更快地清除抗体,但是,接受环磷酰胺治疗的患者有部分死于与药物相关的并发症,主要为白细胞减少相关的感染。

  因妊娠导致的FⅧ自身抗体患者中绝大多数能自发缓解,长期预后良好,复发罕见。

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