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小儿血管性血友病

别名:小儿冯·威利布兰德病,小儿血管性假性血友病,小儿遗传性假性血友病
部位:全身
科室:血液科,儿科,急诊,输血科
症状:发热 血尿 阴道出血 鼻出血 休克 紫绀 黏膜损害 呕血与黑便 黄疸 贫血
基本概述

  血管性血友病(von Willebrand disease,vWD)是一种复杂的止血功能缺陷的出血性疾病。1926年Erik von Willebrand首次报道本病,认为是血小板功能异常或血管异常所致。现已明确von Willebrand Factor(vWF)质或量的异常引起vWD,伴有因子Ⅶ促凝血活性(Ⅷ∶C)降低。临床上有程度不一的皮肤黏膜出血倾向,血小板黏附性降低,出血时间延长。

  (一)发病原因血管性血友病是一种因von Willebrand因子(vWF)质或量的异常而导致的出血性疾病。目前普遍认为本病是最常见的先天性出血性疾病。

        (二)发病机制 vWF是一种多聚体糖蛋白,基因位于12号染色体短臂上,长180kb。它由内皮细胞和巨噬细胞合成,储存在内皮细胞的Weibel-Palade小体和血小板α颗粒中。内皮细胞合成的vWF大部分以持续性方式分泌,vWF分子多为二聚体和小的多聚体,可能是因子Ⅷ的载体。另一种受理化因素(如凝血酶、组胺、纤维蛋白等)调节分泌的vWF主要是大的多聚体,与基质有强的结合能力,在血小板黏附于血管内皮的过程中起重要作用。血浆中因子Ⅶ和vWF以非共价键的形式相互结合形成复合物。vWF作为因子Ⅷ的载体,使其结构保持稳定,与vWF结合的因子Ⅷ也易与其他因子相互作用加速凝血酶的形成。vWF减少时,因子Ⅷ的降解加快,Ⅷ∶C活性受到影响。在血管壁剪切力较高的小动脉,血小板黏附于损伤的内皮细胞下组织要依赖vWF的存在,vWF起着连接血小板膜表面和内皮下结缔组织的作用。vWF水平减低或功能异常时,血小板不能黏附于受损的血管壁,导致出血症状。 vWD各型发病机制不同:1型是vWF基因发生错义突变、无义突变,引起vWF蛋白水平下降。2A型是vWF分子上28外显子发生错义突变。2B型因vWF分子上与GPIb结合的位点发生错义突变,vWF大多聚体与之结合增强,在血浆中易被清除。3型为常染色体隐性遗传,患者异常的vWF基因来自于父母双方,突变方式为无义突变、基因缺失或mRNA表达缺陷。血浆及血小板中很少或几乎没有vWF蛋白。

症状体征

  1.临床特点 大多数患儿自幼即有出血倾向,出血严重程度与疾病的类型、vWF质或量的异常有关。多以皮肤黏膜尤其是鼻、齿龈出血为主。外伤、手术如拔牙、扁桃体摘除术后有过度出血。女性青春期可有月经过多。3型vWD患儿可有关节、软组织出血,极少数因颅内出血而危及生命。反复出血患儿易导致缺铁性贫血。出血倾向随年龄增长可自行减轻。

  2.临床分型 根据vWF交叉免疫电泳结果,vWD分为量或质的异常,前者为1型,后者为2型。2型又分4种亚型:血浆中大和中等大小多聚体缺乏者为2A型;缺乏大多聚体且与血小板GPI b亲和性增加为2B型;vWF与血小板GPI b结合力降低为2M型;与因子Ⅷ结合力降低者为2N型。3型vWD患者血浆及血小板中多聚体通常检测不出或仅为低浓度水平。vWD各型特征见表1。

  

  根据皮肤黏膜出血史,创伤或手术时有过度出血倾向,女孩有月经过多史,有家族史者符合常染色体遗传规律,应考虑本病的可能。进一步的实验室检查如血小板形态及计数正常,活化的部分凝血活酶时间正常或延长,出血时间(Ivy法)延长,阿司匹林耐量试验阳性,血小板黏附率降低,对瑞斯托霉素诱导的聚集反应降低或不聚集,vWF∶Ag减低或正常,因子Ⅷ降低或正常,vWF∶RcoF减低或正常可明确诊断。RIPA、vWF交叉免疫电泳及vWF∶Ag多聚体分析有助于vWD分型。

检查化验

  vWD部分患者可完全正常。同一患者在不同时期检验结果也可能不同,因此有必要重复检测。

  1.出、凝血检查 血小板计数及形态正常,活化的部分凝血活酶时间(APTT)正常或延长,出血时间(Ivy法)延长,阿司匹林耐量试验阳性。

  2.血浆中凝血因子检查 vWF∶Ag减低或正常,因子Ⅷ降低,部分2型vWD正常。

  3.血小板功能检查 血小板黏附率降低或正常,vWF∶RcoF减低,2N型多正常。

  4.排除血小板功能缺陷性疾病。

  5.实验室分型检查

  (1)vWF交叉免疫电泳,除1型外,其他类型可出现异常免疫沉淀图形。

  (2)瑞斯托霉素诱导的血小板聚集反应(RIPA)减低,2B型增高。

  (3)vWF∶Ag多聚体分析:1型为多聚体分布正常,2A型为大和中等大小多聚体缺乏,2B型为大多聚体缺乏,但存在部分中等大小多聚体,2M和2N型为多聚体分析正常,3型多聚体缺如。 根据临床选择必要的检查,如B超和X线检查等。

鉴别诊断

  本病尚需与下列疾病相鉴别:

  1.血小板型vWD(Pseudo-vWD) 因血小板GPIb受体异常与vWF结合力增强,使血浆中vWF减少。有中等程度的血小板计数减少,出血时间延长,因子Ⅷ及vWF∶Ag减少,大多聚体缺乏,RIPA增强。此型与2B型vWD相似,但后者血小板计数正常。

  2.获得性vWD 小儿少见,多继发于淋巴系统增生性疾病、获得性单株γ球蛋白及其他免疫失调性疾病,无出血家族史。患者血中产生了中和vWF活性的抗体并有出血倾向,vWF的Ristocetin辅因子活性(vWF∶RcoF)、vWF∶Ag及因子Ⅶ活性降低,出血时间延长。常有原发病的症状。

  3.血友病甲 为X-连锁隐性遗传,以肌肉关节出血为主,出血时间正常,凝血时间多延长。因子Ⅷ∶C下降,vWF∶Ag正常。与vWD的鉴别需依靠实验室检查。

  4.巨血小板综合征 因血小板膜GPIb缺乏,血小板减少伴外周血涂片血小板巨大为其特点,vWF∶As正常,出血时间延长。

并发症

  可并发贫血;过度出血可并发休克;可并发关节软组织出血;偶有并发颅内出血而危及生命者。

预防保健

  同遗传病防治方法。加强异常染色体、基因携带者的检测,对有患者家族中的孕妇进行产前诊断,以确定其中病人和携带者,并对他们进行有关本组疾病的遗传咨询,了解遗传规律。对家族中的孕妇要采用基因分析法进行产前诊断,如确定胎儿为患者,可及时判断预后和正确给以处理。预防出血应自幼养成安静生活习惯,以减少和避免外伤出血,尽可能避免肌内注射,如因患外科疾病需做手术治疗,应注意在术前、术中和术后补充所缺乏的凝血因子。

  (一)治疗治疗目的即纠正出血时间和凝血异常,提高血浆中vWF和因子Ⅷ水平。因出血时间只与大分子多聚体有关,因此vWF的来源及多聚体组成成分非常重要。

  1.患儿需加强护理 避免外伤,禁用阿司匹林、双嘧达莫等抗血小板药物,慎用抗凝药及溶栓类药物。发热时可用对乙酰氨基酚(扑热息痛)。

  2.局部止血 体表局部出血可压迫止血或配合冷敷。鼻出血或创伤性出血时,可用吸收性明胶海绵或蘸有新鲜血浆的纱布压迫或填塞出血部位。

  3.替代治疗 首选冷沉淀物,常用的还有新鲜血液、新鲜血浆及新鲜冰冻血浆。这些血液制品都含有vWF和因子Ⅷ,具有相同的止血效果。冷沉淀物10U/kg或新鲜血浆每天10ml/kg,可同时纠正出血时间及Ⅷ∶C的减少。vWF半衰期36h,轻症出血者通常输注1次即可控制出血,重症出血者1次/d,维持3~4天,维持剂量减半。手术前、后应输新鲜血、新鲜血浆或冷沉淀物。手术前2~4h输血浆10ml/kg可使因子Ⅷ保持在30%以上,以后1次/d,每次5ml/kg,连用10天;或输冷沉淀物,每天10U/kg,直至伤口愈合。新型因子Ⅷ浓缩制品如Humate-P,因含有高分子量的vWF多聚物,可替代冷沉淀物,剂量20~50U/kg。而不含vWF的因子Ⅷ浓缩剂仅能提高因子Ⅷ的水平,不能纠正出血时间,一般不作为首选制剂,每天15~20U/kg。本疗法适用于对DDAVP无反应者、2B型及3型vWD患者。

  4.DDAVP(1-脱氨-8-精氨酸加压素) DDAVP可增加vWF从内皮细胞释放入血的量,但不能纠正多聚物结构的异常,只能缩短出血时间,故在拔牙、大手术时须用冷沉淀物。2B型患者忌用,因可引起血小板减少使出血加重。3型患者因vWF缺乏,使用DDAVP无效。剂量为0.2~0.3μg/kg加入30ml生理盐水中静脉滴注,15~20min滴完,每8~12小时1次;或鼻腔内滴注0.25ml(1 300μg/ml)2次/d。可配合氨基己酸、氨甲环酸等抗纤溶药物使用。不良反应有轻微心率加快,颜面潮红,DDAVP易导致水潴留引起低钠血症和脑水肿,使用时需注意液体出入量平衡。

  5.vWF抗体抑制剂 大约10%的3型vWD患者在输入含vWF的血浆制品后会产生vWF抗体。大剂量的人血丙种球蛋白静脉输注有效,因子Ⅷ和vWF活性增加。剂量为1.0/kg,1次/d,连用2天。

  6.其他

  (1)抗纤溶药物:氨基己酸、氨甲环酸适用于黏膜出血、内脏出血,也用于月经过多、拔牙等小手术。该类药物可单纯使用或与DDAVP合用。

  (2)口服避孕药:用于治疗月经过多。

  (3)肾上腺皮质激素:对产生vWF抗体者更为有效。

  (4)铁补:因慢性缺铁引起缺铁性贫血者,应给予铁剂治疗。

  (二)预后轻型vWD出血症状轻,较少发生严重出血,预后较好。通过对vWD的准确诊断,对患儿及其家长进行宣传教育,严重出血已比较少见,患儿可以过相对正常的生活。而3型vWD患者出血严重,少数发生颅内出血可危及生命。

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