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真菌性巩膜炎

别名:霉菌性巩膜炎
部位:眼,头部
科室:眼科,五官科
症状:巩膜水肿 隐球菌感染 视力障碍 红眼 泪溢 角膜混浊 睫状充血 眼痛
基本概述

  真菌病分浅表和深部2大类,浅表真菌病侵犯表皮、毛发和甲板;深部真菌感染(deep fungal infection)指真菌侵犯真皮、黏膜和脏器。近年来其发病率不断增加,是医院内感染中重要的疾病,且常是免疫虚损宿主的致死性感染。

  (一)发病原因

  引起巩膜炎的真菌是真核微生物,在空气、土壤和自然界中广泛分布,可分为酵母菌(yeast)、真菌(mold)和二态菌(dimorphic)。最常见引起巩膜炎的是丝状菌(filamentous),如曲霉菌(aspergillus)、支顶孢菌(acremonium);另一些形成巩膜感染的是二态丝状菌如申克孢子丝菌(sporothrix schenckii)、鼻孢子菌(rhinosporidium seeberi)等,大多数为腐物寄生菌,在全身或局部创伤以及免疫力低下时则发生机会性感染。危险因素有:意外创伤特别是植物性的和土壤因素的巩膜和(或)角膜外伤、眼科手术如翼状胬肉切除后用β射线照射、视网膜脱离的巩膜扣带术(图1)以及全眼球炎、全身细菌及病毒感染、免疫系统异常、慢性消耗性疾病、长期配戴角膜接触镜、静脉吸毒者、慢性疾病长期用药包括糖皮质激素、免疫抑制剂者等。

  

 

  (二)发病机制

  多数深部真菌病的病原菌是机会性真菌,只在机体免疫功能降低,特别是细胞免疫功能降低时,它们才侵袭组织而致病。浅表真菌感染,很少诱发免疫反应,凡受真菌侵入的个体,可能出现迟发性变态反应,一般在感染10~14个月即可表现,这在宿主获得特异性抗真菌感染方面具有重要的意义,致敏T淋巴细胞能激活并增强巨噬细胞对真菌的吞噬和杀伤作用。特异性细胞免疫功能健全者,原发的真菌感染常被局限化,在局部形成肉芽肿;特异性细胞免疫功能低下者,则易发严重播散性感染,并进一步削弱机体抗感染能力,招致细菌混合感染。深部感染能刺激机体产生特异性抗体,这类机体能否预防真菌再感染,尚无肯定的证据,一般认为真菌感染诱发的抗体应当不是获得抗真菌免疫的重要机制。

症状体征

  真菌性巩膜炎表现为缓慢进展的坏死性前巩膜炎。起病缓慢。主要症状有眼红、畏光、流泪、眼痛、视力下降和结膜囊分泌物。与细菌性巩膜炎比较,刺激症状较轻、病程较长。大部分真菌性巩膜炎患者有疼痛,可局限于眼,也可沿三叉神经分支放射到颞侧头部及额部,易被误诊为偏头痛、鼻窦炎,甚至脑瘤等。临床体征:病变早期巩膜局限性炎性浸润,色暗红,巩膜病灶及其周围可出现片状无血管区,是坏死性前巩膜炎的关键性体征,应仔细检查。病变可向不同方向发展,可吸收局限,亦可进展成大面积坏死,受累巩膜可坏死变薄,坏死区周围巩膜水肿。表层巩膜血管扩张迂曲、移位。愈合后坏死区巩膜菲薄,呈灰蓝色外观,可暴露葡萄膜,但很少发生葡萄肿。伴有毗邻组织的真菌感染,以角膜炎多见。表现为角膜中央或旁中央孤立或散在的基质内脓肿、白细胞浸润或浅表溃疡,无光泽呈苔垢状,溃疡缘呈羽毛状环形浸润或浅沟,与周围组织境界明显,周围有孤立的圆形点状浸润,称为“卫星灶”。有时溃疡周围有免疫环。50%的真菌性角膜炎患者可形成黏稠的前房积脓。

  根据病史、临床表现、染色或培养真菌阳性,典型病例不难诊断。培养或活检出致病性真菌,可明确诊断。由于真菌培养需时较长,而真菌性巩膜炎的视力预后,又决定于治疗开始的早晚,只要刮片发现真菌菌体或菌丝,即可诊断为真菌性巩膜炎,并立刻进行抗真菌治疗。如果具备条件,应进行抗真菌药物敏感试验。

检查化验

  根据病史和临床表现怀疑真菌性巩膜炎应立即进行实验室检查。角膜或巩膜区刮片行革兰染色或姬姆萨(Giemsa)染色可显示真菌的形态(有隔膜的菌丝碎片),革兰染色检出率约55%,姬姆萨染色检出率约66%。确诊需培养出真菌。培养真菌需时较长,为提高培养的阳性率,同时接种几种不同的培养基。常用的真菌培养基如萨布罗葡萄糖琼脂适合真菌生长;血琼脂培养基适宜多数酵母菌;二态真菌在37℃孵箱中生长;巧克力琼脂、心-脑浸出液(brain-heart infusion,BHI)、 Löwenstein培养基适宜抗酸真菌生长;Thioglycolate培养基适宜分枝杆菌生长。用2个培养盘:一个在室温下培养,另一个在35℃常规培养真菌。

  如果角膜发生匐行性改变,有真菌性角巩膜炎的临床表现,真菌培养和巩膜或角巩膜活检阴性,对广谱抗生素治疗无效,真菌可通过完整的Descemet膜侵入前房,引起前房积脓,角膜尚未穿孔时行前房穿刺,立即用血琼脂或SDA、或BHI室温培养,以确定真菌。但前房穿刺时的创口可能将细菌等微生物接种于前房,必须慎重。

  若首先临床疑诊真菌感染,但染色或培养(48h)阴性,早期广谱抗微生物治疗无效,则需作巩膜或角巩膜小片状病灶组织切除活检。可在手术显微镜下切除包括结膜或角巩膜、表层巩膜和筋膜囊病灶组织。一半送往微生物实验室,将组织碎片放入1ml肉汤中混匀,一滴样本用不同的培养基包括在室温下的血琼脂、SDA、BHI单独培养真菌;另一半浸入甲醛送往病理实验室用PAS、GMS、CFW特殊染色,以确定真菌。

鉴别诊断

  应与细菌性或病毒性巩膜炎相鉴别。真菌性巩膜炎一般眼部刺激症状轻微,但病程绵长,药物治疗效果差。鉴别尚需要实验室检查的阳性结果。

并发症

  混合细菌感染导致眼内容物炎以致眼球萎缩。

预防保健

  真菌感染为机会性感染,在长期应用抗生素及激素的情况下出现眼部炎症应该想到真菌性感染的可能,并及时处理。

  (一)治疗

  治疗之前必须明确诊断。在缺乏实验室证据,没有分离出真菌,最好延迟或不进行抗真菌治疗,因为一些少见的微生物如放线菌、阿米巴、厌氧菌都可引起巩膜炎或角巩膜炎。

  临床上理想的抗真菌药应当无毒、广谱及易透入眼组织。抗真菌药物需长期的局部点眼、结膜下注射、口服和静脉滴注。由于缺乏特效的抗真菌药物和药物穿透眼组织较少,限制了抗真菌药物的治疗效果。不同真菌菌株对抗真菌药物的敏感性差异较大,应针对不同真菌菌株,选用有效的抗真菌药物治疗。常用抗真菌药物有多烯类(polyene antibiotics)、三唑类(triazoles)及其他类。

  多烯类抗真菌药,能与敏感真菌细胞膜上的固酶结合,破坏真菌细胞膜的通透性,影响真菌的代谢,从而起到抗真菌作用。

  二性霉素B(amphotericin B),可用葡萄糖配成2~5mg/ml滴眼,高浓度刺激性大,应慎用。结膜下注射每天或隔天1次,200µg/0.5ml,静脉滴注0.25~1mg/kg,溶于5%葡萄糖或果糖500ml,6h滴完。该药眼内通透性差,可损害肾功能,结膜下注射易致结膜坏死。二性霉素溶液不稳定、怕光,应新鲜配制、放冰箱中可保存4天。

  那他霉素(pimaricin),广谱抗真菌药,可配成5%混悬液滴眼。每天不少于20次,巩膜炎或角巩膜炎愈合后4~6次/d,维持2~3周。近年文献报道采用那他霉素联合其他抗真菌药,效果更佳。

  目前认为最有希望的抗真菌药为三唑类。

  咪康唑(miconazole)为广谱抗真菌药,无毒,渗透强。适用不能耐受二性霉素B及疗效不良的严重真菌性巩膜炎。采用0.5%的滴眼液或1%的眼膏点眼或5~10mg溶于生理盐水0.5ml中结膜下注射,每天或隔天1次,也可点眼或结膜下注射交替应用。静脉滴注200mg加入5%葡萄糖250ml,1h滴完。全身用药可能发生甘油三酸及β蛋白升高。

  酮康唑(ketoconazole),广谱抗真菌药,毒性低,渗透性强。2%溶液点眼,口服片剂易被血液吸收,100~300mg,3次/d。全身用药可渗透到角膜和房水中,但不能渗透到玻璃体内。用咪康唑点眼、结膜下注射同时口服酮康唑治疗真菌性巩膜炎,80%的患者可获痊愈。

  氟康唑(fluconazole)在唑环上含有3个氮原子,能抑制真菌细胞膜上麦角固醇合成,从而发挥杀菌作用。滴眼剂浓度为0.2%~1.0%,6~10次/d;结膜下注射0.5~1mg,每天或隔天1次,口服100~200mg/d,首次加倍,24h即出现明显效果。口服易吸收,能透入脑脊液(CSF)、房水、玻璃体。毒副作用小。

  伊曲康唑(itraconazole)抗菌原理与氟康唑相同。体内外抗真菌活性一致,能强有力地抑制大多数致病真菌,尤其是曲霉菌。口服200mg,3周后真菌性巩膜炎治愈率80%。

  赛普康唑(saperconazole)是一种亲脂性三唑类药物,对曲霉菌有较强活性。治疗眼部感染时,口服100~200mg,1次/d;滴眼剂浓度为0.25%~0.5%;结膜下注射5~10mg。赛普康唑口服的浓度较低,此与氟康唑相反,滴眼时44.17%的药物具有生物活性。

  对真菌性巩膜炎或角巩膜炎首选药物治疗。如果对巩膜炎或角巩膜炎抗真菌药物治疗不能控制组织溶解病变的发展,仍需外科手术治疗。手术的目的是直接切除病灶。手术为治疗性巩膜或角巩膜切除活检,既切除了感染的局部病灶,又可增加局部抗真菌药物的通透性,提高抗真菌药物的疗效;对较严重的巩膜炎或角巩膜炎病例,经过适当的抗真菌药物治疗后,可进行巩膜移植和(或)板层或穿透性角膜移植。

  Judy报道1例巩膜扣带术后长期局部应用醋酸泼尼松2~3个月,发生鼻下方周边巩膜变薄,局部隆起,触痛明显(图2)。手术探查显示结节为脓肿,经培养生长出烟曲霉菌。给予局部0.15%二性霉素B和口服酮康唑治疗,4周后未见临床反应,给予伊曲康唑代替酮康唑以期提高体内药物渗透度,仍未见好转,以致1个月后行单纯巩膜扣带移除术。在之后4个月中尽管多次清创并连续局部应用二性霉素B及口服伊曲康唑,感染仍继续蔓延。后给予患者口服伏立康(voriconazole)200mg,2次/d,经过1周的治疗,患眼触痛消失,之后3个月,红眼症状逐渐好转(图3)。伏立康对内生镰刀菌眼内炎和淡紫拟青霉菌眼内炎有较好疗效,提示伏立康在今后眼部真菌感染的治疗中可能有更广泛的应用。

  

 

  

 

  糖皮质激素可促进真菌生长,在真菌性巩膜炎或角巩膜炎治疗中禁用。

  (二)预后

  积极药物控制,可望保存有用视功能。

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