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子宫内膜癌

别名:子宫体癌,子宫癌
部位:女性盆骨
科室:妇科,肿瘤科
症状:阴道出血 宫腔积脓 阴道转移 胎盘前置 子宫内膜增生性病变 非怀孕的下腹增大
基本概述

  起源于子宫内膜腺体的恶性肿瘤,又称子宫体癌,绝大多数为腺癌。为女性生殖器三大恶性肿瘤之一,在我国子宫内膜癌远低于子宫颈癌,但在一些西方发达国家,本病高于子宫颈癌,位于妇科恶性肿瘤的首位。高发年龄为58~61岁,约占女性癌症总数的7%,占生殖道恶性肿瘤20%~30%,近年发病率有上升趋势,与宫颈癌比较,已趋于接近甚至超过。与长期持续的雌激素刺激 ,肥胖,高血压,糖尿病,不孕或不育及绝经等体质因素及遗传因素有关。

  (一)发病原因

  子宫内膜癌的病因不十分清楚。多数作者认为内膜癌有两种类型,可能有两种发病机制。一类较年轻些,在无孕酮拮抗的雌激素长期作用下,子宫内膜发生增生性改变,最后导致癌变,但肿瘤分化较好;另一类发病机制不清楚,可能与基因变异有关,多见于绝经后老年人,体型瘦,雌激素水平不高。在癌灶周围可以是萎缩的子宫内膜,肿瘤恶性度高,分化差,预后不良。

  前一类占子宫内膜癌的大多数,长期的无孕酮拮抗的雌激素刺激可能是主要发病因素。许多年前,人们就知道,给实验动物雌激素,观察到子宫内膜细胞有丝分裂增多,可引起子宫内膜由增生过长到内膜癌的演变,而给予孕激素则可减少内膜细胞的有丝分裂。长期持续的雌激素刺激 子宫内膜在雌激素的长期持续刺激、又无孕激素拮抗,可发生子宫内膜增生症,也可癌变。体制因素 内膜癌易发生在肥胖,高血压,糖尿病,不孕或不育及绝经的妇女。遗传因素 约20%内膜癌患者有家族史。目前,对子宫内膜癌的病因仍不十分清楚,根据临床资料与流行病学研究结果,子宫内膜癌的发生机制可分为两类:雌激素依赖型和非雌激素依赖型。

  子宫内膜癌多见于以下高危因素:

  1.无排卵 如伴有无排卵型或黄体功能不良的功能性子宫出血者,长期月经紊乱,使子宫内膜持续受雌激素刺激,无孕酮对抗或孕酮不足,子宫内膜缺少周期性改变,而长期处于增生状态。

  2.不育 不育,尤其是卵巢不排卵引起的不育,患内膜癌的危险性明显升高。在子宫内膜癌患者中,约15%~20%的患者有不育史。这些患者因不排卵或少排卵,导致孕酮缺乏或不足,使子宫内膜受到雌激素持续性刺激。妊娠期间胎盘产生雌、孕激素,使子宫内膜发生相应的妊娠期改变;哺乳期,由于下丘脑和垂体的作用,使卵巢功能暂时处于抑制状态,使子宫内膜免于受雌激素刺激。而不孕者,尤其是因无排卵引起的不孕,使子宫内膜长期处于增生状态。

  3.肥胖 肥胖,尤其是绝经后的肥胖,明显地增加了子宫内膜癌的危险性。绝经后卵巢功能衰退,而肾上腺分泌的雄烯二酮可在脂肪组织内经芳香化酶作用转化为雌酮,脂肪组织越多,转化能力越强,血浆中雌酮水平也越高。雌酮是绝经后妇女身体中主要的雌激素,子宫内膜是雌激素的靶器官,子宫内膜长期受到无孕激素拮抗的雌酮的影响,可导致内膜由增生到癌变。某些基础研究也指出,如增加了雄烯二酮到雌酮的转换,也就增加了内膜由增生到癌变的发生率。有人统计,按标准体重,超重9~23kg,患内膜癌的危险性增加了3倍,如超重>23kg,则危险性增加10倍。

  一般将肥胖-高血压-糖尿病,称为子宫内膜癌三联征。北京医科大学第一附属医院妇产科于1970~1991年共收治以手术为主要治疗的子宫内膜癌患者153例,其中20%伴肥胖,44.4%患高血压,11.1%患糖尿病。其实,高血压与糖尿病与子宫内膜癌并无直接关系。肥胖、高血压和糖尿病可能都是因为下丘脑-垂体-肾上腺功能失调或代谢异常所造成的后果。同时,垂体促性腺功能也可能不正常,造成无排卵,无孕激素分泌,使子宫内膜长期受到雌激素的持续刺激。有人认为,绝经前的肥胖,尤其从年轻时就肥胖者也是内膜癌的高危因素,因为肥胖者常伴有相对的黄体期孕激素分泌不足,或同时伴有月经不调甚至闭经。

  4.晚绝经 据有关报道,绝经年龄>52岁者子宫内膜癌的危险性是45岁以前绝经者的1.5~2.5倍。晚绝经者后几年并无排卵,只是延长了雌激素作用时间。

  初潮晚(初潮延迟)对子宫内膜癌是个保护作用,尤其对绝经前的妇女。初潮晚可使内膜癌的危险性减少50%。初潮延迟可以减少雌激素对子宫内膜持续性的刺激作用。

  5.多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome) 在40岁以下的内膜癌的患者中,大约19%~25%患有多囊卵巢综合征。多囊卵巢综合征的患者卵巢滤泡持续时间长,但不能成熟而达到排卵,使子宫内膜处于持续的雌激素刺激之下,缺乏孕酮的调节和周期性内膜脱落,导致内膜发生增生改变。多囊卵巢综合征的患者体内雄激素水平也增高,比一般人约增高3~4倍,而雄激素可转化为雌酮,导致内膜增生或增殖症,进而可发生不典型增生甚至子宫内膜癌。患多囊卵巢综合征的女孩,以后发生内膜癌的可能性是正常月经同龄女孩的4倍。

  6.卵巢肿瘤 产生雌激素的卵巢肿瘤,如颗粒细胞瘤和卵泡膜细胞瘤。约25%的纯泡膜细胞瘤并发子宫内膜癌。

  7.外源性雌激素 许多研究指出了应用雌激素替代治疗和子宫内膜癌的关系。应用雌激素替代治疗者患内膜癌的机会是不用替代治疗的3~4倍,危险性大小与雌激素剂量,特别是用药时间有关。用较高剂量雌激素大于10年者,患内膜癌的机会较不用者提高了10倍。在无孕酮拮抗或孕酮量不足时,雌激素长期替代治疗会导致内膜增生,甚至癌变。在长期应用雌激素替代治疗的性腺功能不全或Turner综合征的年轻患者就有内膜癌的报道。近年来,在应用雌激素替代治疗时,每个周期均加用至少10天孕激素,则又中和了雌激素长期应用的致癌作用,使其安全性明显增加。因此,雌激素加孕激素的(结合雌激素)的替代治疗,如果孕激素的保护作用足够的话,即使长期应用也是安全的。但也有人持反对意见,认为即使是结合雌激素,如长期应用,对子宫内膜仍有不良影响。并建议对长期应用替代治疗者,应密切追踪子宫内膜的情况,必要时行内膜活检。

  近年来,作为乳腺癌的辅助治疗他莫昔芬的应用已日渐增多。在Fornander等的一篇报道里,对1800名患乳腺癌的瑞典妇女进行了调查,用他莫昔芬长达2年以上者,与无辅助治疗或只用化疗者相比,子宫内膜癌的发生率前者是后者的2倍。而应用他莫昔芬长达5年者,内膜癌的发生率是不用者的5倍。

  由于他莫昔芬的微弱雌激素样作用,在动物实验中也观察到了对小鼠刺激子宫内膜增生的作用。

  8.子宫内膜不典型增生 Kurman等回顾性分析了170例子宫内膜增生患者的刮宫标本,平均随访13.4年,其结果是:1%单纯增生发展为癌,3%复合增生发展为癌,8%非典型单纯增生发展为癌,29%非典型复合增生发展为癌,有非典型增生者,如手术切下子宫,有25%同时伴有分化较好的内膜癌。因此,不典型增生具有癌变倾向,属于癌前病变。

  9.其他因素 家族史,有卵巢癌、肠癌或乳腺癌家族史者,患内膜癌的可能性较无家族史者高。经济条件较好,尤其高脂肪饮食者,也是子宫内膜癌的高危人群。在美国有人作过对照研究发现,子宫内膜癌在文化水平高,经济收入高的妇女中的发病率比文化水平低,经济收入少者明显的升高。但也有人认为,可能是前者应用雌激素替代疗法较普通,时间也长且肥胖之故。一般说来,子宫内膜癌在经济发达国家发病率高于不发达国家,在城市的发病率高于农村。

  发病因素是否与种族不同有关尚无定论。Matthews等在1997年的一篇回顾性分析中指出,子宫内膜癌在白人妇女中发病率较黑人妇女高。但黑人妇女患内膜癌者,其存活率低,病死率高。子宫内膜的浆液性乳头状癌及透明细胞癌在黑人妇女较白人妇女多见,而子宫内膜癌的这两个亚型常表现为低分化及临床晚期,因此预后差。其原因尚不明确,已知突变的p53基因的过度表达在黑人妇女明显高于白人妇女。

  饮食习惯,脂肪、碳水化合物及蛋白质摄入过多均可引起肥胖,而增加体育锻炼,绿色蔬菜和水果有明显的保护作用。

  (二)发病机制

  子宫内膜癌由米勒管上皮发生而来。肿瘤组织多数形成类似子宫内膜腺上皮的腺癌结构,但亦可形成米勒管上皮多向分化的其他组织类型的结构。病理组织学上表现出女性生殖道各种不同部位的组织类型的形态特征,并依此而分型命名。

  1.肉眼表现 子宫内膜癌的组织学类型虽然很多,但各种不同组织类型的癌大体表现没有明显差别。癌组织在子宫内膜呈局限性生长或弥漫侵犯子宫内膜大部或全部。局限型病变多位于子宫底部和宫角附近,后壁较前壁多见。早期局部内膜表面粗糙,无肿块形成,此时检查子宫标本时要特别注意宫角,因病变不明显,诊刮时不易刮到此处。当肿瘤向宫腔内生长时,形成息肉状或菜花状肿块(图1)。肿瘤向肌层生长浸润时,形成坚实的肿块,浸润深浅不一(图2,3),肿瘤与肌层间界限清楚。子宫体积增大或不增大。癌组织灰白色,粗糙质脆或鱼肉状,可伴有灶状出血,分化好的癌肉眼不见坏死,但分化差的癌较常见坏死。有的肿瘤表面形成坚实平面,有时伴有溃疡形成。少数病例癌可沿黏膜表面浸入宫颈管,甚至深达宫颈间质层,也可侵入输卵管。

  

 

  

 

  

 

  2.组织发生学和组织学类型

  (1)组织发生学:女性生殖道器官和组织是由胚胎时期的米勒管发育、演变、分化而来,米勒管乃由体腔上皮内陷而形成。因此,米勒管上皮具有分化形成输卵管、子宫、宫颈及阴道穹隆上皮的多向分化能力。出生后,这些胚胎时期的未分化细胞仍保留在成熟机体的生发层组织内,具有增生及多向分化潜能。正常生理情况下,生发层细胞只显现单向分化,维持该组织细胞的新生与衰亡的替代。病理条件下,如向肿瘤分化时,生发层未分化细胞可显示增生、分化不良和多向分化潜能,形成与原该处组织不同类型的米勒管上皮分化的组织。因此在女性生殖道器官或组织发生癌时,不但可形成与原组织相同类型的癌组织,即子宫内膜样腺癌,而且可以出现米勒管上皮分化为其他部位组织类型的癌,如浆液性腺癌、透明细胞腺癌、黏液性腺癌、鳞状细胞癌、混合性癌及未分化癌等。

  (2)组织学类型:由于子宫内膜癌保留有米勒管多向分化潜能,因此癌的发生常出现多种分化的组织成分。各种成分出现几率很不一致,大多数癌组织只有一种与子宫内膜腺体相似的腺癌成分,称子宫内膜样腺癌,或完全由米勒管向子宫内膜以外的女性生殖道其他部位分化的另一种组织类型的癌细胞构成,以致出现与子宫内膜腺体不同组织类型的癌,如浆液性腺癌、透明细胞腺癌、黏液性腺癌、鳞状细胞癌等。有时在子宫内膜样腺癌中可以出现不同比例类型的癌成分。当第二种类型癌的成分超过10%时,则称为子宫内膜混合性癌。当癌细胞处于完全未分化阶段,没有向任何组织类型分化的癌时称为未分化癌。现列出WHO国际肿瘤组织学分类(第二版,1994)提出的子宫内膜癌的分类如下(scully等,1994)表1。

  

 

  现分述如下:

  ①子宫内膜样腺癌(endometrioid carcinoma):

  A.子宫内膜样腺癌(endometrioid adenocarcinoma):是最常见的一型,占子宫内膜癌的3/4,子宫内膜腺癌的80%~97%。癌组织分化好时,其组织结构与增生期的宫内膜腺体相似,但细胞及腺体结构均有一定的非典型性。细胞呈柱状或矮柱状,核长圆形,染色质较粗较深染,胞浆少,核仁明显,排列紧密,呈假复层;腺体大小不等,形态不规则,或背靠背,或腺腔共壁,或呈筛状腺腔结构,向间质浸润。癌组织分化差时,细胞异型性较大,呈实性条索状或弥散片状排列,构成非鳞状的实性区(图4)。

  

 

  子宫内膜样腺癌的组织学分级:依上述癌的分化程度分为3级,在各级子宫内膜样腺癌中,以高分化型最常见,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级癌的发生率分别为50%、35%和15%。

  约1/4癌内可见细长或短的乳头状或绒毛腺状结构,则应根据癌细胞的形态特征,与下述浆液性乳头状腺癌和透明细胞乳头状腺癌鉴别。后两种癌更具侵袭性,预后更差。

  子宫内膜样腺癌有两个变异型:

  a.分泌型(secretory type):少见,占宫内膜样腺癌的1%~2%。此型子宫内膜样腺癌的组织结构和形态与分泌早期的宫内膜腺体相似(图5),其发生可能为孕激素刺激的结果。

  

 

  b.纤毛细胞型(ciliated cell type):此型子宫内膜样腺癌的癌细胞大多数都有纤毛。

  B.子宫内膜样腺癌伴鳞状分化(endometrioid adeno-carcinoma with squamous differentiation):依子宫内膜样腺癌中鳞状成分的分化程度不同分为:

  a.子宫内膜样腺癌伴鳞状化生:指癌内的扁平上皮成分是良性者,过去称子宫内膜腺棘皮癌,但WHO肿瘤国际组织学分类第二版建议不再用此名称。

  b.子宫内膜样腺癌伴鳞状分化:指癌内的扁平上皮成分是恶性者,过去称子宫内膜腺鳞癌(图6),WHO第二版分类中也建议不用;若用子宫内膜样腺癌伴鳞癌分化,也是很明确的。

  

 

  “透明细胞癌”归属于子宫内膜腺癌伴鳞状分化的亚型(WHO,1994,第二版)。

  此型子宫内膜样腺癌伴鳞状分化的癌的分级,是根据腺癌成分的分级标准来确定的,并依此判断其预后。过去曾有报道,子宫内膜样腺癌伴鳞状化生者,预后较单一的宫内膜样腺癌好。但据Pekin(2001)报道,子宫内膜样腺癌240例无论伴鳞状化生或鳞癌分化,对预后无影响。

  ②浆液性腺癌(serous adenocarcinoma):子宫内膜的浆液性腺癌,很少见,不到子宫内膜腺癌的10%。其形态特征与输卵管腺癌和卵巢浆液性腺癌十分相似,癌组织常呈复杂的乳头状分支,故常称浆液性乳头状腺癌。其乳头结构突向大小囊腔,乳头中心为纤维组织和血管组成的轴心,轴心宽窄不一,常有水肿或玻璃样变;表面被覆细胞层次不等,分化较差的为立方状或矮柱状细胞,细胞核常呈高度非典型性,约半数病例有多核、巨核或畸形核,核分裂多,常见灶性坏死,约1/3的病例有沙粒体形成(图7)。分化好的癌乳头分支明显,可见次级分支或细胞性芽或簇;分化差的癌乳头融合,或排列成实性片状。此癌侵袭性强,常浸润肌层及其中的淋巴管或血管,易转移到脊柱内,确诊时常已广泛播散。此型癌即使细胞分化好,其侵袭力也强,约有一半病例,在临床Ⅰ期,手术时已有盆腹腔的播散。

  

 

  ③透明细胞腺癌(clear cell adenocarcinoma):少见,约占子宫内膜癌的1.5%~5%。此腺癌的形态特征是由胞浆透明、富含糖原的透明细胞和鞋钉样细胞构成;透明细胞经组织化学PAS-酶消化后仍阳性,电镜观察细胞质内有大量糖原聚积(图8),证明癌细胞之所以透明,系因含大量糖原所致;鞋钉细胞的特征是细胞基底部细长,顶端膨大,内含1~2个大而深染的核,突起于上皮层表面,或突向腺腔(图9)。癌细胞的排列结构,可呈实性片状、管囊状、乳头状,或这些结构的混合。

  

 

  

 

  透明细胞腺癌也常有早期播散的倾向。

  当透明细胞腺癌呈乳头状结构时,应注意与浆液性乳头状腺癌区别,其要点在于上面所述癌细胞的形态特征。

  透明细胞腺癌也可发生在阴道、宫颈和卵巢。发生在阴道或宫颈者,常与其母使用己烯雌酚(diethylstilbestrol)有关,但发生在子宫者未见其有相关性。

  若宫颈和宫体同时均有透明细胞腺癌,很难判断何处为原发癌。

  ④黏液性腺癌(mucinous adenocarcinoma):此腺癌细胞为高柱状或杯状,胞浆富含黏液,核位于基底部;细胞单层或复层构成大小、形状不一的弯曲腺体,有的癌细胞向腔内生长,形成折叠突起的乳头样结构,有的腺腔扩张呈囊状,癌细胞向间质浸润。组织化学用阿尔辛兰、黏液卡红及PAS-酶消化,可见癌细胞胞浆和腺腔内黏液物质均呈阳性反应。

  此型腺癌的形态特征与宫颈黏液腺癌和卵巢黏液腺癌十分相似,故在诊断子宫内膜原发的黏液性腺癌之前,必须排除由宫颈管黏膜或卵巢的黏液性腺癌扩散到子宫内膜的可能性。要排除宫颈是否为原发部位,主要靠分段刮宫诊断。也要与子宫内膜腺体的黏液化生相区别,化生是良性病变,而黏液性腺癌的细胞有非典型性,细胞复层化,并向间质浸润。

  “黏液表皮样癌”属子宫内膜黏液性腺癌的变异型(WHO,1994,第二版)。黏液性腺癌常属高分化癌,其预后较浆液性腺癌和透明细胞腺癌好。

  ⑤鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma):此癌由不同分化程度的鳞状细胞组成。原发于子宫内膜的鳞状细胞癌罕见。肿瘤多发生在子宫内膜的柱状上皮发生扁平上皮化生的基础上。多见于老年妇女,因绝经后萎缩的子宫内膜常发生老年性子宫内膜炎,或因老年妇女宫颈阻塞,子宫腔积脓及慢性发炎伴扁平上皮化生。少数严重的病例整个子宫内膜被扁平上皮替代,即所谓的子宫鱼鳞癣。

  在诊断子宫内膜鳞状细胞癌时,必须具备以下两点:

  A.癌内没有腺癌成分,否则为子宫内膜腺癌伴鳞癌分化。

  B.子宫内膜鳞状细胞癌不是转移性癌;即宫颈内没有鳞状细胞癌存在,或即使宫颈有鳞状细胞癌,也必须与子宫内膜的鳞状细胞癌没有任何相连关系,与宫颈扁平上皮也无关连。

  鳞状细胞癌的亚型中有“疣状癌”(WHO,1994,第二版)。

  ⑥混合性癌(mixed carcinoma):子宫内膜癌中有两种或更多上述组织类型的癌同时存在,并且其中一种癌至少要占全肿瘤的10%时,称为子宫内膜混合性癌。分类和分级则根据占优势的成分而定,次要成分的类型、分级及所占比例均应在病理诊断中注明。

  前面所列的子宫内膜腺样癌伴鳞状分化的癌,曾称为腺鳞癌(或鳞腺癌),不属混合性癌(WHO,1994,第二版)。

  混合性癌的确诊应根据子宫切除标本的检查作出,但若是活检小标本,只要出现第二种类型的癌,无论数量的多寡也足够做出混合性癌的诊断(WHO,1994,第二版)。

  ⑦未分化癌(undifferentiated carcinoma):此癌十分少见。其特点是不具备或只有轻度分化成上述的任何一种细胞类型或结构的癌。此癌几乎全由实性结构组成,癌细胞的非典型性显著,核分裂数多,恶性程度高。未分化癌包括小细胞、大细胞、巨细胞及梭形细胞型,它们也可以不同比例混合存在。

  小细胞型未分化癌:含有嗜银细胞。电镜下见癌细胞呈腺上皮分化。诊断小细胞未分化癌应除外:A.神经内分泌癌:其组织化学染色黏液阴性;免疫组化轴突素(Syn)、嗜铬颗粒蛋白(CgA)及神经特异性烯醇化酶(NSE)均呈阳性;电镜下细胞内有神经内分泌颗粒。B.上述的各型子宫内膜腺癌内可有数量不等的嗜银细胞,仍应诊断为原来类型的子宫内膜癌,但应将其中所含嗜银细胞的数量加以说明,而不能用“嗜银细胞癌”一词(WHO,1994,第二版)。小细胞未分化癌侵袭性强。

  大细胞、巨细胞及梭形细胞型的未分化癌:黏液染色阳性;电镜下见癌细胞呈腺上皮分化。应除外以下肿瘤:A.子宫绒毛膜上皮癌,免疫组化绒毛膜促性腺激素(HCG)阳性。B.鳞状细胞癌的低分化型或变异型,也可出现类似的大细胞或梭形细胞,但电镜下可见张力原纤维或桥粒。C.低分化肉瘤:免疫组化波形蛋白(Vim)阳性;若怀疑平滑肌肉瘤,免疫组化,结蛋白(Des)、肌动蛋白(Actin)等阳性。

  此外,根据观察,不少学者提出或赞成依据各类型癌的病因、病理和临床生物学行为不同,而将子宫内膜癌分为两型,即Ⅰ型和Ⅱ型(sivridis等,2001),现列表2比较如下。

  

 

  除上述WHO(1994)提出的子宫内膜癌的7种类型外,近年在一些医学文献上报道一些极为罕见的子宫内膜肿瘤类型,如:A.肝样腺癌:以往文献报道2例,治疗无效,2001年又报道1例,甲胎蛋白(AFP)阳性,经手术加化疗(cytoxan、adriamycin及cisplatium方案)有效,8年无复发(Adams等,2001);B.子宫内膜的卵黄囊瘤:报道1例,治疗后有复发(Talerman,2002);C.子宫内膜癌伴滋养叶细胞分化,HCG阳性;D.嗜酸性细胞癌(oxyphilic cell carcinoma),癌细胞大而嗜酸性,为构成癌的主要或惟一成分;E.性索样分化的癌(sertoliform differentiation);F.移行细胞癌等。

  4.子宫内膜癌的癌前病变和原位癌 子宫内膜的非典型增生是癌前病变,已被广泛接受。据文献报道,不同类型的子宫内膜增生其癌变率差异较大,单纯性增生的癌变率为1%~10%、复杂性增生为3%~22%、非典型增生为29%~57%。所报道的癌变间隔时间差异较大(1~26年不等),但总的倾向是单纯性子宫内膜增生的癌变间隔时间较非典型增生的长,前者约长于6年,后者约短于5年。

  子宫内膜原位癌:对原位癌的确切定义,尚无统一的认识。但原位癌的腺上皮细胞具有明显的异型性,而无浸润,这两点的认识是统一的。对无浸润的部位有两种理解:一是未浸润到子宫内膜的间质,即癌变的腺上皮细胞未突破基底膜。这种情况与重度非典型增生极难区别,就像宫颈的CINⅢ一样,将重度(Ⅲ级)非典型增生和原位癌放在一起称EINⅢ(intra-endometrial neoplasiaⅢ)。另一种理解是已癌变的腺上皮细胞已侵入子宫内膜的间质,但未侵入肌层。这种情况,可能称之为子宫黏膜内癌,更切合实际,表明癌变的腺上皮细胞已侵出基底膜到子宫内膜间质内,而未侵到肌层。一般都认为早期的子宫内膜间质的浸润不易识别,以下病变有所帮助:①浸润到间质内的癌细胞引起间质纤维细胞增生反应,进而胶原化(desomplasia);②浸润处常有炎细胞或泡沫细胞反应。免疫组化的应用也有帮助:①纤维连结蛋白(fibronectin)、Ⅳ型胶原和组织化学网织纤维等染色可见腺体基底膜缺失,表明有浸润发生。②细胞间连接(MRPl/CD9)和细胞与基底膜间连接(integrin)的表达,在癌内低于非典型增生。③细胞外基质糖蛋白(tenasin)和胞质与胞膜骨架连接酶(egrin)的表达,在癌内高于非典型增生。

  4.子宫内膜癌的转移 多数子宫内膜癌生长缓慢,局限于内膜或宫腔内时间较长,部分特殊病理类型(浆液性乳头状腺癌,鳞腺癌)和低分化癌可发展很快,短期内出现转移,主要转移途径为直接蔓延、淋巴转移,晚期可有血行转移。

  (1)直接蔓延:癌灶初期沿子宫内膜蔓延生长,向上可沿子宫角延至输卵管,向下可累及宫颈管及阴道。若癌瘤向肌壁浸润,可穿透子宫肌壁,累及子宫浆肌层,广泛种植于盆腹膜,直肠子宫陷凹及大网膜。

  (2)淋巴转移:为子宫内膜癌主要转移途径。当癌肿累及宫颈、深肌层或分化不良时易早期发生淋巴转移。转移途径与癌肿生长部位有关,宫底部癌灶常沿阔韧带上部淋巴管网,经骨盆漏斗韧带转移至卵巢,向上至腹主动脉旁淋巴结。子宫角或前壁上部病灶沿圆韧带淋巴管转移至腹股沟淋巴结。子宫下段或已累及子宫颈癌灶,其淋巴转移途径与宫颈癌相同,可累及宫旁、闭孔、髂内外及髂总淋巴结。子宫后壁癌灶可沿宫骶韧带转移至直肠淋巴结。约10%内膜癌经淋巴管逆行引流累及阴道前壁(图10)。

  

 

  (3)血行转移:晚期患者经血行转移至全身各器官,常见部位为肺、肝、骨等。

症状体征

  1.症状 极早期无明显症状,以后出现阴道流血、阴道排液,疼痛等。

  (1)阴道流血:主要表现为绝经后阴道流血,量一般不多。尚未绝经者可表现为月经增多、经期延长或月经紊乱。

  (2)阴道排液:多为血性液体或浆液性分泌物,合并感染则有脓血性排液,恶臭。因阴道排液异常就诊者约占25%。

  (3)下腹疼痛及其他:若癌肿累及宫颈内口,可引起宫腔积脓,出现下腹胀痛及痉挛样疼痛,晚期浸润周围组织或压迫神经可引起下腹及腰骶部疼痛。晚期可出现贫血、消瘦及恶病质等相应症状。

  2.体征 早期子宫内膜癌妇科检查可无异常发现。晚期可有子宫明显增大,合并宫腔积脓时可有明显触痛,宫颈管内偶有癌组织脱出,触之易出血。癌灶浸润周围组织时,子宫固定或在宫旁扪及不规则结节状物。

  根据以上症状,再进行辅助检查,是否为子宫内膜癌多可确诊。因此妇女应随时注意自己月经的变化,注意阴道分泌物的性状;一旦出现症状,及早到医院检查。

  3.临床分期 国际妇产科联盟(FIGO)规定,于1989年10月以前对子宫内膜癌按1971年之规定进行临床分期,对无法手术而行单纯放疗者,或先放疗后手术者仍用1971年临床分期。见表6

  

 

  FIGO于1988年10月推荐使用子宫内膜癌之手术-病理分期法(表7)。

  

 

  (1)有关分期的规定:

  ①由于子宫内膜癌现已采用手术分期,以前使用的分段诊刮来区分Ⅰ期或Ⅱ期方法不再应用。

  ②少数病人开始选用放疗,仍使用1971年FIGO通过的临床分期,但应注明。

  ③肌层厚度应和癌侵犯的深度一起测量。

  组织病理学分级:

  G1:非鳞状或桑葚状实性生长类型≤5%。

  G2:非鳞状或非桑葚状实性生长类型占6%~50%。

  G3:非鳞状或非桑葚状实性生长类型>50%。

  (2)病理分级的注意事项:

  ①重视核不典型性,若与结构分级不相符合时,分级上应将G1或G2提高一级。

  ②对浆液性腺癌、透明细胞腺癌和鳞状细胞癌分级应首先考虑核的分级。

  ③有鳞状成分的腺癌,应按腺体成分的核分级来定级。

  诊断步骤:子宫内膜癌诊断步骤见图11:

  

 

  1.重视与子宫内膜癌发病有关因素病史收集 对有家族癌瘤史、子宫内膜增生过长史,年轻妇女持续无排卵者(不孕及多囊卵巢综合征)、卵巢性索间质肿瘤(颗粒细胞癌及卵泡膜细胞瘤)、外用雌激素或长期激素代替疗法等及乳癌术后有长期应用他莫昔芬病史者,均应高度警惕有无子宫内膜癌存在,应作进一步检查。应全面收集有无内科疾病,如糖尿病、高血压等病史。

  2.根据病史、临床检查、病理检查及各种辅助检查结果确定诊断及临床分期。

  3.根据病理检查结果,配合其他辅助检查作出术前临床分期诊断(按FIGO标准)。有关宫颈管搔刮(诊刮)阳性之病理诊断见表8。

  

 

检查化验

  1.细胞学检查 子宫颈刮片、阴道后穹隆涂片及子宫颈管吸片取材做细胞学检查辅助诊断子宫内膜癌的阳性率不高,分别为50%,65%及75%。老年妇女宫颈管狭窄致使内膜脱落细胞较难排除宫颈,且易溶解变性。近年来在细胞学取材方法上有新的进展,如内膜冲洗,尼龙网内膜刮取及宫腔吸引涂片法等,后者准确率可达90%,但操作较复杂,阳性也仅有筛选检查的作用,不能作确诊依据,故临床检查应用价值有限。

  2.病理组织学检查 子宫内膜病理组织学检查是确诊内膜癌的依据,也是了解病理类型、细胞分化程度惟一方法。组织标本采取是影响病理组织学检查准确性的重要问题。常用的子宫内膜标本采取方法:①子宫内膜活检;②宫颈管搔刮;③分段诊刮。以分段诊刮为最常用和有价值的方法。消毒铺盖后,首先用宫颈小刮匙搔刮颈管取宫颈管组织;再用探条,探测宫腔深度,最后进行宫腔全面搔刮。应将宫颈管及宫腔刮出之全部组织固定后分送病理组织学检查。分段诊刮的优点是可鉴别子宫内膜癌和子宫颈管腺癌,也可明确宫内膜癌是否累及子宫颈管,协助临床分期(Ⅰ,Ⅱ期),为治疗方案的制定提供依据。临床医师应注意严格遵守手术操作步骤,避免宫颈管内和宫腔刮出物流漏及混杂。在协助分期方面,子宫内膜癌诊刮标本诊断宫颈癌有无受累有一定困难。妇产科病理医师的临检水平及经验在一定程度上将会影响分段诊断的准确性。国内有学者报道69例内膜癌分段诊断病理标本与术后子宫切除标本病理比较,在诊断宫颈有无受累假阳性率34.5%,假阴性率12.68%(总误差率为47.2%)。对宫腔内有明显病灶者则以宫腔活检(吸刮)及宫颈管搔刮为最简便,门诊可行之。

  1.宫腔镜检查 目前宫腔镜检查已较广泛地用于子宫内膜病变的诊断,国内以纤维宫腔镜应用最广泛。经绝后阴道流血患者中约20%为子宫内膜癌,应用宫腔镜可直接观察宫颈管及宫腔情况,发现病灶并准确取活检,可提高活检确诊率,避免常规诊刮漏诊,并可提供病变范围、宫颈管有无受累等信息,协助术前正确进行临床分期。但因宫腔镜检查时多要注入膨宫液,有可能经输卵管流入盆腔内,导致癌细胞扩散,影响预后,此点应引起注意。

  2.膀胱镜、直肠镜检查 对有否肿瘤侵犯有重要意义,但应有活检证实,才能确诊为膀胱或直肠受累。

  3.淋巴造影、电子计算机断层扫描(CT)及磁共振检查(MRI) 淋巴转移为子宫内膜癌主要播散途径。文献报道Ⅰ期子宫内膜癌淋巴转移率为10.6%,Ⅱ期为36.5%。淋巴造影可用在术前检查预测淋巴结有无转移,但操作较复杂,穿刺困难,临床上较难以推广应用。自1989年FIG0新手术-病理分期应用后,由手术病理检查确定淋巴结有无转移,能准确判断预后,淋巴造影选用范围已比以前更小。CT、MRI等主要用于了解宫腔、宫颈病变,肌层浸润深度、淋巴结有无长大(2cm以上)等,由于其费用昂贵,尚未作为常规检查使用。目前认为MRI从影像学上提供子宫肌层浸润、腹膜后淋巴结有无转移等价值较大,可用以指导治疗(FIGO,2003)。

  4.B型超声检查 近年来B型超声检查发展较快,特别是经阴道B型超声检查的广泛应用于妇科临床(transvaginal ultransound examination,TVB),在辅助诊断子宫内膜病变方面有一定的进展。经阴道B超检查可了解子宫大小、宫腔形状、宫腔内有无赘生物、子宫内膜厚度、肌层有无浸润及深度(Sahakian,1991),为临床诊断及病理取材(宫腔活检,或诊刮)提供参考。经绝后妇女子宫出血,可根据经阴道B超检查结果选择进一步确诊方法。

  据国内外学者报道,绝经后妇女经阴道测定萎缩性子宫内膜平均厚度为3.4mm±1.2mm,内膜癌为18.2mm±6.2mm,并认为绝经后出血患者若经阴道B超检查内膜厚度<5mm者,可不作诊断性刮宫。若B超检查确定局部小赘生物可选用宫腔镜下活检,若显示宫腔内有大量赘生物,内膜边界不清,不完整,或肌层明显变薄或变形,则以简单宫腔内膜活检为宜。

  近10年大量的临床研究已表明,以往认为子宫内膜癌是简单、易治的看法是错误的。若按分期比较,同期别内膜癌与卵巢癌同样难治,同样需要妇科肿瘤专业医师严谨统一的规范治疗。对高危人群如LynchⅡ综合征患者行宫腔镜检查或活检有助于早期诊断外,目前尚无有效的筛查方法。Karlsson等(1995)报道对1168例妇女行经阴道B型超声检查与诊刮及宫内膜活检结果比较,子宫内膜厚度以5mm厚度为阈值,其阴道预测为96%,阳性预测值87%,敏感性100%,且有无创、简便之优点,已广泛应用。

鉴别诊断

  该病须与下列疾病相鉴别:

  一、绝经后出血 首先应警惕是否为恶性肿瘤,尽管随年代的进展,绝经后出血中恶性肿瘤的比例已大大下降。如Knitis等报道,40年代绝经后阴道流血中恶性疾病占60~80%,70年代隆至25~40%,80年代又降至6~7%。国内苏应宽等报道,60年代恶性疾病占76.2%,内膜癌占恶性病12.9% .80年代末,黄荷凤等报道,恶性病症占22.7%,而内膜癌占恶性病例的45.5%,宫颈癌占43.6%。郑英等报道,恶性疾病占24.9% (良性占73.3%),居绝经后出血的第2位。从绝经年限看,绝经5年占14%,绝经5~15年者占68.3%。可见,在恶性肿瘤中随年代的进展,子宫内膜癌有上升的趋势。黄荷凤的报道甚至超过了宫颈癌。绝经后出血情况与癌变程度不一定成正比。出血量可能很少,出血次数也不多而癌病变可能已经比较明显。所以应仔细做妇科检查,查清阴道、宫颈、子宫体、附件有无异常情况存在。由于可能有两种以上病变同时存在,如存在老年性阴道炎同时有子宫内膜癌,所以决不能因已发现一种病变而忽视进一步检查。除细胞学检查外,分段诊刮是不可缺少的诊查步骤,因为诊断性刮宫术的子宫内膜癌确诊率高达95%。国内程维雅报道,10年448例绝经后子宫出血的诊刮子宫内膜,其中内膜癌占11.4%(51例),罗启东等报道为8.7%。文献报道为1.7~46.6%不等,一般均在15%以下。

  二、功能失调性子宫出血 更年期常发生月经紊乱,尤其子宫出血较频发者,不论子宫大小是否正常,必须首先做诊刮,明确性质后再进行治疗。子宫内膜癌可要生在生育期甚至生育早期 妇女。山东省立医院曾不一子宫内膜癌患者,年仅26岁,月经过多3年,按功能性子宫出血治疗无效,最后诊刮证实为子宫内膜癌。所以年轻妇女子宫不规则流血治疗2~3个月无效者,也应进行诊刮辨明情况。

  三、子宫内膜不典型增生 多见于生育年龄妇女。子宫内膜不典型增生重度在组织形态上,有时很难与分化良好的腺癌鉴别。通常子宫内膜不典型增生,病理上可表现为灶性,有压扁的正常上皮,细胞分化较好,或可见鳞状上皮化生,肥浆染荷花色,无坏死浸润等表现。而子宫内膜腺癌的癌细胞核大,染色质增多,深染,细胞分化不好,核分裂多,胞浆少,常常发生坏死及浸润现象。而与分化良好的早期内膜腺癌鉴别:

  ①不典型增生者常常有完整的表面上皮,而腺癌则没有,故如见到较完整的或压扁的表面上皮可排除内膜腺癌。此外,内膜腺癌常有坏死出血现象;

  ②药物治疗反应不同,不典型增生者,用药剂量偏小即奏效较慢,持续性长,一旦停药可能很快复发;

  ③年龄:年轻者多考虑不典型增生,挑战者者多考虑内膜腺癌之可能。

  四、子宫粘膜下骨瘤或内膜息肉 多表现月经过多或经期延长,或出血同时可伴有阴道排液或血性分泌物,临床表现与内膜癌十分相似。但通过探宫腔,分段刮宫,子宫碘油造影,或宫腔镜检查可做出鉴别诊断。

  五、子宫颈管癌 与内膜癌一样,同样表现不规则阴道流血及排液增多。如病理检查为鳞癌则考虑来源于宫颈。如为腺癌则鉴定其来源会有困难,如能找到粘液腺体,则原发于颈管的可能性较大。日本Okudaira等指出,在浸润性宫颈腺癌组织中,癌胚抗原(CEA)的阳性表达率很高,因此,作CEA免疫组织染色,有助于宫颈腺癌与宫内膜的鉴别。

  六、原发性输卵管癌 阴道排液、阴道流血和下腹痛,阴道涂片可能找到癌细胞而和内膜癌相似。而输卵管癌宫内膜活检阴性,宫旁可扪及肿物,有别于内膜癌。如包块小而触诊不表者,可通过腹腔镜检查确诊。

  七、老年性子宫内膜炎合并宫腔积脓 常表现为阴道排出脓液、血性或脓血性排液,子宫多增大变软。通过B起检查而后扩张宫癌组织,只见炎性浸润组织。子宫积脓常与子宫颈管癌或子宫内膜癌并存,鉴别时必须注意。

  八、老年性阴道炎 主要表现为血性白带,检查时可见阴道黏膜变薄、充血或有出血点、分泌物增加等表现,治疗后可好转,必要时可先作抗炎治疗后再作诊断性刮宫排除子宫内膜癌。

  九、子宫黏膜下肌瘤或内膜息肉 有月经过多或经期延长症状,可行B型超声检查,宫腔镜及分段诊刮确定诊断。

  绝经后及围绝经期阴道流血为子宫内膜癌最常见的症状,故子宫内膜癌应与引起阴道流血的各种疾病鉴别。妇科检查应排除外阴、阴道、宫颈出血及由损伤感染等引起出血及排液。应注意子宫大小、形状、活动度、质地软硬、子宫颈、宫旁组织软硬度有无变化,对附件有无包块及增厚等均应有仔细全面检查。

并发症

  常合并多囊卵巢综合征、功能性子宫出血、子宫肌瘤及分泌雌激素的卵巢肿瘤等。合并严重感染出现急腹症。

预防保健

  预防

  子宫内膜癌的预防主要针对于发病有关的危险因素:

  1、开展防癌宣传普查,加强卫生医学知识、教育有更年期异常出血、阴道排液、合并肥胖、高血压或糖尿病的妇女,要提高警惕、及时就医,早期诊断。

  2、治疗癌前病史,对子宫内膜有增长生过长,特别是有不典型增生患者,应积极给予治疗,严密随诊。疗效不好者及时手术切除子宫。若患者已有子女,或无生育希望或年龄较大者,可不必保守治疗。直接切除子宫。

  3、有妇科良性疾病时,最好不采用放疗,以免诱发肿瘤。

  4、严格掌握雌激素使用的指征,更年期妇女使用雌激素进行替代治疗,应在医生指导下使用,同时应用孕激素以定期转化子宫内膜。

  5、对有高危因素的人群应有密切随访或监测:子宫内膜癌患者在治疗后应密切定期随访,争取及早发现有无复发,约75%~95%复发是在术后2~3年内。常规随访应包括详细病史(包括任何新的症状)、盆腔的检查、阴道细胞学涂片、X光胸片、血清CA125检测及血常规、血化学检查等,必要时可作CT及MRI检查。一般术后2~3年内每3月随访1次,3年后可每6个月1次,5年后1年1次。95%复发病例均可经临床检查、阴道细胞学涂片检查及血清CA125检查发现。

  (一)治疗

  由于子宫内膜癌转移播散规律认识的深入,对内膜癌病理组织学类型、分化程度、肌层受侵深度及淋巴转移等与预后相关因素的重视,使得FIGO 1988年采用的手术-病理分期(surgical-pathologic staging)在临床得以广泛应用。根据手术探查及病理检查的分期结果,对病变范围及影响预后相关危险因素作出准确地全面评估,结合病员全身状况选择制定最佳的治疗方案,对内膜癌患者进行个体化的治疗已成为当前总趋势。治疗的主要方法有手术(包括手术分期)、放射治疗(腔内,腔外放射)、化学抗癌药物及激素治疗。子宫内膜癌诊断时多为早期病变局限于子宫体,可用全子宫切除和双附件切除术,因而以往均认为其5年存活率高,是相对“好”的癌肿,但若仔细地对内膜癌患者存活资料行全面评估,可发现即使病变局限于子宫的患者其治疗的结局常有较大的差异。20世纪90年代由于手术病理分期的实施,准确分期,术后治疗选择更为合适。1996~1998年对7496例子宫内膜癌5年总生存率为77.6%,较以往(20世纪60~80年代)63%~69%有显著提高。手术病理分期Ⅰ期5年生存率已为88%,而临床Ⅰ期为76%。目前总的治疗原则是早期以手术治疗为主,按分期及高危因素选择最适宜的辅助治疗(或仅手术治疗即可)。晚期患者则以综合治疗为主,根据病变部位及全身状况(年龄,有无内科合并症等)选择手术缩瘤、术后再辅以放射、化疗,或以放射治疗为主辅以化疗及激素治疗。近10年来,随着临床研究的进展,手术(术式)选择、术后放射治疗的选择等均进一步规范。

  有关子宫内膜癌治疗常用方法见表9:

  

 

  1.手术治疗

  (1)手术目的及术式选择:手术目的有两方面,一是进行手术-病理分期(surgical pathologic staging),探查确定病变的真实范围及确定预后相关的重要因素,其二是切除癌变子宫及其他有可能存在转移病灶(包括附件,腹膜后淋巴结等)。子宫内膜癌临床分期的不准确性是选择适宜治疗的障碍,也是过去多年来导致过治或治疗不足的主要原因。大宗系统的对临床Ⅰ,Ⅱ期内膜癌手术-病理分期研究资料已表明临床早期内膜癌存在较高的盆腔及腹主动脉淋巴结转移。前瞻性手术分期的研究表明淋巴转移率随肌层浸润深度,组织分化程度和宫颈或峡部受累而增高。癌瘤的分级、肌层受浸的深度和预后有显著的相关性。临床分期对淋巴结转移、肌层的浸润深度、腹腔内播散、附件转移、腹腔细胞学检查等均不可能作出评估。在癌肿组织学分级上,子宫切除后的标本与诊刮标本有高达20%~26%误差,宫颈管活检的假阳性率可为30%~34%(Sevin,1996;曲玉清,2002)。大量临床研究已表明临床I期内膜癌中有25%已有子宫外的病变存在。临床Ⅰ期分期总误差为12%~22%(表10),而Ⅱ期可高达60%~75%(彭芝兰等,1997;Diasia,2002),即临床Ⅱ期患者中有60%~75%实际为Ⅰ期或Ⅲ期病变。子宫内膜癌中约75%的患者临床分期为Ⅰ期,因此首选手术进行分期,了解癌变真实的播散范围,确定有无影响预后的危险因素,对患者术后辅助治疗的选择具有重要意义。手术病理分期所积累的病理资料,亦有助于对癌瘤生物学行为的研究,有助于发现宫外病变,增加处理依据,在同一期别上比较治疗效果。

  

 

  近年来大量病例分析临床Ⅰ期与手术病理分期误差率为25%(Disaia,2002)。

  (2)术式选择依据:

  ①术前临床分期包括妇科检查、分段诊刮病理检查结果、影像学检查及其他辅助检查。

  ②术中探查发现:包括腹腔冲洗液细胞学检查、可疑病变部位活检及冰冻切片(frozen section)检查、剖视子宫肉眼检查癌灶大小、部位、肌层浸润深度、宫颈管有无受累及冰冻切片检查结果。

  ③患者年龄,全身健康状况及有无内科合并症,综合考虑决定手术范围。

  (3)各期手术治疗:

  ①临床Ⅰ期:临床Ⅰ期子宫内膜癌的手术治疗:适宜的手术方式为经腹筋膜外子宫全切、双侧输卵管及卵巢切除术(extrafacial hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy,TAH/BSO)及选择性的盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结切除术或腹主动脉旁淋巴结取样术(selected pelvic andparaaortic lymphadenectomy or sampling)。

  美国GOG研究报道对895例临床Ⅰ期子宫内膜癌手术-病理分期研究中G1、G2占77.7%,癌肿位于宫底部为77.8%;完全没有任何复发危险因素(深肌层浸润,淋巴转移,腹腔细胞学阳性,子宫外转移,宫颈及峡部受累等)占58.4%。患者若无任何与复发相关的危险因素则不需要作术后任何的放射治疗,亦可避免术后放射治疗所引起的并发症,节约治疗费用。对临床Ⅰ期患者来说进行彻底全面的手术病理分期的同时也是进行手术治疗。作下腹切口,开腹后术中应用生理盐水200ml冲洗盆腹腔,收集冲洗液送做细胞学检查并全面探查及切除可疑的病灶送检。切除子宫后应立即剖视,肉眼检查癌肿大小、部位、肌层受累深度,并可取样作冰冻切片检查了解肌层受累情况。国内外均有报道认为术中剖视子宫,作冰冻切片检查为判断临床Ⅰ期肌层浸润最佳方法,其阳性符合率最高。因双侧附件常有镜下转移癌灶原则上均应切除,对个别年轻妇女,经术中手术分期为ⅠAG1子宫内膜样腺癌,并有条件随访者能否保留一侧卵巢尚需作一定前瞻性研究方可得出初步结论。国内哈尔滨医科大学、华西医科大学等分别对内膜样癌ⅠA、B G1年轻患者保留了子宫内病变对侧的卵巢(作楔形活检阴性),已有随访6年以上健在无复发的报道。

  有关腹膜后淋巴结切除术或腹膜后淋巴结取样术的问题,按1988年FIGO手术病理分期要求,若患者全身情况许可(无严重内科合并症如高血压、糖尿病、心血管疾患、过度肥胖及高龄等因素)应争取做腹膜后淋巴结切除或取样术,因临床Ⅰ期中多数腹膜后转移为组织学转移(即镜下转移),以淋巴切除术为佳。鉴于低危组ⅠA、B G1患者淋巴转移率低(盆腔淋巴结转移率<2%,腹主动脉旁淋巴转移率为O),故可不作淋巴结切除或淋巴结取样。据报道临床Ⅰ期中G2,G3患者,ⅠA盆腔淋巴转移率为1%~11%,腹主动脉旁淋巴结阳性率为4%~7%,ⅠB期则10~26%,7~16%,Ⅰc G3盆腔淋巴结转移28%~30%,故除低危组外临床Ⅰ期均应作淋巴结切除术并有病理组织学检查作结论。盆腔淋巴切除术本身是分期手段,但临床Ⅰ期患者中多数腹膜后淋巴结转移为组织学转移,对组织学转移的病例中淋巴结切除术除有诊断上的作用外,彻底切除亦有治疗作用,其5年生存率有显著改善。

  Averette等认为高危病例(high-risk cases)有以下一种或多个因素,即应作腹膜后淋巴结盆腔及腹主动脉旁切除或取样:

  病理组织学检查高危特殊类型如浆液性乳头状腺癌(UPSC),透明细胞癌(CCC),鳞癌及腺鳞癌。

  G2、G3子宫内膜样腺癌同时有>50%肌层受累者。

  肉眼(大体)疑有盆腔淋巴结、附件、腹主动脉旁可疑转移者。

  癌肿累及宫腔50%以上或血清CAl25值有显著升高者。切除或取样腹主动脉旁淋巴结有困难者,又有术后盆腔放射治疗禁忌者应作盆腔淋巴结切除。

  腹膜后淋巴结切除的范围:

  盆腔淋巴结切除术:切开盆壁腹腔进入腹膜后间隙,对于沿血管增大的任何淋巴结均应切除、并作组织学检查;若无增大的淋巴结则应从髂总动脉下段,髂外内动脉至腹股沟整块组织切除,清除闭孔神经上方在闭孔窝中的全部组织,术后应于双侧闭孔窝处放置负压引流以免发生淋巴囊肿。

  腹主动脉旁淋巴结切除或淋巴结取样范围:上界应在十二指肠第2、3部跨腹膜后大血管处,下界为腹主动脉分支处,包括右侧,前,左侧,骶前组,共15~20个淋巴结。原则上应作系统切除或多区取样,若有明显增大可疑转移淋巴结可选择性切除(sampling)送检,若切除或取样困难可作细针穿刺活检(FNA)明确有癌瘤转移的诊断即可。

  腹腔镜手术进行分期及在腹腔镜协助下经阴道子宫和双侧附件切除术(laparoscopic staging and conjunction with laparoscopic-assistand vaginal hysterectomy and adnexetomy)选择性地应用于子宫内膜癌Ⅰ期低危患者之治疗近年来国内外已有较多报道,有分期可靠、损伤小、术后恢复快等优点,但术者应有熟练之手术技巧,必要时应能及时开腹手术(Malur,2001;FIG0,2001,2003)。

  鉴于子宫内膜浆液性乳突状癌(UPSC)恶性程度高、早期淋巴转移及盆腹腔转移的特点,其临床Ⅰ期手术范围应与卵巢癌相同。除分期探查、切除子宫及双附件以及腹膜后淋巴结外,亦应切除大网膜及阑尾(FIGO 2001,2003)。临床Ⅰ期手术分期及治疗步骤见图12:

  

 

  ②临床Ⅱ期:由于Ⅱ期子宫内膜癌变已累及子宫颈,可直接或经淋巴蔓延,播散途径与子宫颈癌相同。多选用经腹广泛性子宫及双附件切除术、盆腔淋巴及腹主动脉旁淋巴结切除或淋巴结取样(radical hysterectomy,bilateral sappingo-oophorectomy,pelvic and para aortic lymphyadenctomy)。术式多选用Wertheim式。盆腹腔冲洗液细胞学检查,全面探查对可疑病变部位取样作冰冻切片检查,术中剖视切除之子宫、附件,经手术及病理检查确定有无子宫外的病变存在;癌组织可送作雌、孕激素受体检测等为术后选用辅助治疗的依据。对高龄、过度肥胖、有严重内科合并症Ⅱ期患者,或宫颈癌肿过大者,可采用放射与手术联合治疗。可先放射治疗后再作筋膜外子宫全切除术及双附件切除及淋巴结取样,有缩小手术范围、减少术中危险及术后并发症的优点。此类先放射后手术患者应按1971年临床分期。鉴于临床Ⅱ期(分段诊刮行分期)误差大,部分学者已提出以筋膜外子宫全切除及双附件切除及淋巴切除术为好,术后若确诊为Ⅱ期可补充放疗(Disia,2002)。

  ③临床Ⅲ期及Ⅳ期:属晚期癌,治疗应为综合治疗,首选手术的目的是明确分期及缩瘤,尽可能切除肉眼可见的癌瘤,要求达到镜下水平。晚期子宫内膜癌的诊断常是在手术探查时确定,若能完成手术治疗做到尽可能缩瘤,可为术后选用其他辅助治疗创造条件提高疗效。与卵巢癌相比,子宫内膜癌对化学抗癌药物不够敏感,故手术缩瘤对患者来说是更为重要。术中尽可能切除癌肿,切除大网膜、增大的淋巴结、子宫及双附件,术后辅以放射、化疗、激素等综合疗法,可延长患者生存时间。

  Ⅲ期:阴道旁受累者应选择盆腔放射治疗,完成治疗后若有可能手术者应做手术探查,若有盆腔转移则应术后扩大照射或全身化疗。若为“附件包块”之临床Ⅲ期应首先手术,明确附件包块的性质,行手术-病例分期,对多数病例可完成肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery)。某些病例卵巢包块并非宫内膜癌转移至卵巢,而是原发性卵巢癌,经手术切除,组织学标本方证实明确诊断。

  Ⅳ期:有盆腔外转移证据之患者应选用全身化疗或激素治疗,局部放射治疗,特别对脑、骨转移疗效好,盆腔放射治疗可能有助于控制复发及局部癌灶所引起之并发症,如流血等。

  对晚期患者不主张作广泛性子宫切除术,因其可能影响晚期子宫内膜癌生存期及存活率。即便是USPC者亦有主张对Ⅳ期患者尽可能行肿瘤细胞减灭术,并认为若缩瘤后残留癌灶<1cm,术后加用紫衫醇(泰素)及铂类化疗可获较好疗效(Briston,2000)。

  ④术后辅助治疗的选择(图13):

  

 

  2.放射治疗 放射治疗(radiation therapy)是治疗子宫内膜癌有效的方法之一,但单纯的放射治疗Ⅰ期子宫内膜癌的5年生存率仅为52%,疗效明显低于手术治疗或手术与放射联合治疗的5年生存率,平均低20%。目前多数学者认为单纯放射治疗仅用于有手术禁忌证的患者或无法手术切除晚期子宫内膜癌患者,近20年来由于对子宫内膜癌转移途径及预后相关因素研究的深入及放射治疗技术的进展,已证实手术与放射联合治疗可明显降低局部复发,提高生存率,对子宫内膜癌放射治疗已进一步受到重视。

  (1)放射治疗方法及放射源:对子宫内膜癌的常用放射治疗方法为腔内照射(intracavitary radiation)及体外照射(external beam radiation)2种。腔内照射多用后装腔内照射(afterloading systems),其放射源有低能放射源镭(Radium)或137铯(137Cesium),高能放射源为60钴(60Cobalt)或192铱(192Iridum)。中国医学科学院孙建衡等采用二个剂量参照点(正常组织受量A点及肿瘤部受量F点)来评估腔内治疗剂量分布的合理性,临床简易可行,具有实用价值。体外照射常用60 Co或直线加速器(linear accelerators)。

  (2)外照射范围:

  ①盆腔外照射:包括上界L4或L5,两侧为距骨盆侧壁1~2cm,下界包括阴道上1/2,一般使用2或4照射野(four-field),后者用于肥胖患者可减少放射线对皮肤及皮下组织损伤。

  ②腹主动脉旁淋巴结区:即盆腔照射区向头侧扩展区(cranial extension of the pelvic field),由盆腔外照射点向头侧扩展长18cm,宽8cm包括腹主动脉旁淋巴结及肾动脉淋巴结。若仅有髂总淋巴结受累者则可用头侧扩展长9cm包括腹主动脉下段照射。

  ③全腹照射 (whole abdominal radiotherapy,WAR)仅用于腹腔转移晚期患者,多用移动条形照射(moving strip)。

  (3).临床应用

  ①单纯放疗:用于高龄,有严重内科合并症,无法手术或晚期患者,应按临床分期(FIGO,1971)选用放射治疗。腔内(后装)A及F旁,总剂量为45~50Gy,每周1~2次,分6~7周完成。体外照射总剂量40~45Gy,6周内完成。对临床ⅠA期G1,不能接受手术治疗者可选用单纯腔内照射外,其他各期均应采用腔内腔外照射联合治疗。

  ②术前放疗:

  A.术前放射治疗的目的及优点:降低术中癌肿播散的危险,预防复发,提高生存率。术前放射治疗时对癌细胞有细胞毒性作用,并可封闭淋巴管及微血管,预防术中癌细胞播散和转移;放疗可缩小癌灶,创造手术条件或消除隐匿性的转移灶。

  B.术前照射种类:术前全剂量照射:即腔内加体外照射,剂量与单纯放射治疗相同。完成治疗后2~3个月行子宫全切及双附件切除术。

  术前腔内全剂量照射:剂量为45~50Gy,完成照射后8~10周可行子宫及双侧附件切除。

  术前腔内部分剂量照射:即在A及F旁照射剂量大于20Gy,分2~3次,每周1次,放疗后10~14天可作手术切除子宫及双附件。

  术前体外照射:不宜行腔内照射者(如子宫大于10~12周,或有宫腔外播散病变者)。盆腔外照射剂量为20Gy,于2~3周内完成,每周1次。

  中国协和医科大学报道采用术前腔内全剂量放射治疗子宫内膜癌临床Ⅰ期、Ⅱ期,5年生存率96.5%及90%,高于术前非全剂量腔内照射组(84.8%,51.4%),单纯放疗组(62.5%,62.7%)及单纯手术组(83.1%,82.0%)。

  ③术后放疗:

  A.术后放疗的目的及优点:

  目的:给予有或可能有淋巴转移区术后放疗可提高疗效;对盆腔残留或可疑区照射,减少复发;补充对阴道切除不足,减少阴道复发,提高生存率。

  优点:可根据手术病理分期的结果明确癌变范围及有无高危因素,确定是否选用放射治疗及种类(腔内或体外),放射治疗的范围及部位。既可消灭残留或可疑残留的病灶,预防复发,又可避免不必要的放疗,减少因放疗引起之并发症及费用。对子宫内膜癌来说,因多数患者并不存在复发高危因素,在适当的手术治疗后,约58.1%以上的Ⅰ期患者不需要任何的辅助治疗。大量的研究认为术后放射治疗不宜选用低危及中危组的Ⅰ期患者,包括:A.全部G1,无肌层受累者;B.G2,肌层受累<1/2者。高危患者已行全部手术分期排出子宫外病变存在,术后放射治疗的受益尚不能肯定,但目前仍采用术后外照射,预防盆腔复发。对G3,肌层受累>1/2,此种极高危之患者术后仍可采用辅助放疗。阴道腔内照射多采用术后发现有宫颈受累之患者。Green 1983年报道10例Ⅳ期内膜癌患者,经先作缩瘤术,残留癌灶≤2cm,术后放疗其5年生存率为70%,而残留癌灶>2cm者,虽经术后放疗,但全部在2年内死亡。认为有可能先手术缩瘤满意者,术后放疗可提高晚期患者生存率。

  B.方法及剂量:术后全盆腔照射:剂量为40~50Gy,每周2次,4~6周完成,每次180~200cGy,用于盆腔淋巴结受累或附件有转移患者。

  腹主动脉旁扩大区照射:剂量30~40Gy,每周2次,3~4周内完成。照射前应行肾扫描,定肾位,并行保护,若术前已行体外照射者应减少术后照射剂量。

  术后腔内照射:适用于手术范围不够,如阴道切除长度不足,有癌瘤残存或疑有残存者,剂量20Gy可于术后2周开始,2~3周内完成。

  术后腹腔内放射治疗(intraperitoneal radiation)为应用放射性核素P32(radioactive phosphorous)的纯β射线作用于腹腔表面2mm深,每次剂量为15~20mci p32,加入500~1000ml生理盐水中注入腹腔。

  综上所述,放射治疗为子宫内膜癌重要的治疗方法之一,特别是手术与放疗的联合应用,对减少复发,提高5年生存率具有重要的作用。

  首选放射治疗,其治疗步骤见图14:

  

 

  4.化疗 子宫内膜癌诊断时大约70%~75%是临床Ⅰ期,可选用手术治疗。对有高危因素的Ⅰ期及复发或晚期子宫内膜癌,除手术治疗外,放射治疗对控制局部复发效果较好,大剂量孕激素治疗对激素受体阳性者也有一定的效果。因此近年来不少作者对子宫内膜癌的细胞毒药物化学治疗进行了研究,尽管有不同的结果,但大多数学者的报告的结果显示,化疗对具有高危因素子宫内膜癌的盆腔外复发可能有一定的预防作用,复发及晚期癌对化疗有一定的客观反应率。现在一般认为子宫内膜癌化疗的适应证包括(Pustilnik,2000):①有高危因素的Ⅰ期子宫内膜癌,如肿瘤侵犯深肌层、低分化肿瘤、淋巴管瘤栓、恶性程度高的病理组织类型如浆液性乳头状癌和透明细胞腺癌;②肿瘤累及宫颈或子宫下段;③子宫外转移如肿瘤侵犯附件、腹膜、大网膜或腹膜后淋巴结等;④子宫内膜癌复发。

  子宫内膜癌的化疗最早开始于20世纪60年代。早期的研究主要是单一药物化疗。目前发现氟尿嘧啶、长春新碱、甲氨蝶呤、依托泊苷(足叶乙甙)等单一化疗药物对子宫内膜癌有一定的缓解率。比较多的资料表明顺铂(或卡铂)、多柔比星(阿霉素)(或表柔比星)、异环磷酰胺及紫杉醇(泰素)等对子宫内膜癌有肯定疗效。一般说来,有效的单一药物化疗有效率在20%~40%,而有效时间(response duration)较短,一般只有4~8个月。关于单一药物治疗子宫内膜癌的研究报告见表11。

  

 

  从上表可看到,子宫内膜癌单一药物化疗在20世纪80年代及90年代初期研究较多,近年研究已趋减少。上述研究的对象基本上都是晚期或复发的有可测量病灶的患者,但患者的具体情况并不完全一致,例如有的曾做过放射治疗或激素治疗,有的则没有,因此不同作者报道的不同化疗方案及疗效并不具有可比性。

  总的来说单一药物化疗虽有一定效果,但疗效不满意。多年来,许多作者在联合化疗方面进行了一些探索,发现联合化疗的有效率可达40%~60%,目前单一用药已被联合化疗所取代。

  在子宫内膜癌,最常用的联合化疗是顺铂加多柔比星(阿霉素)(或表柔比星)(PA方案),或者是顺铂加多柔比星(阿霉素)(或表柔比星)再加环磷酰胺(PAC方案),具体方案如下:

  

 

  PAC方案或PA方案治疗复发子宫内膜癌的研究报告见表12。

  

 

  有学者对PAC方案或PA方案治疗具有高危因素子宫内膜癌患者中的应用效果进行了研究。Burke(1994)等于1985~1992年间,对具有高危因素的子宫内膜癌62例患者手术后给予PAC方案化疗,共6个疗程,平均随访37个月。结果显示尽管化疗不能预防远处转移,但可提高患者的生存率,无宫外扩散者3年存活率可达82%,有宫外扩散者3年存活率为46%。Tsunoda等对161例手术后具有高危因素的子宫内膜癌患者,术后给予PAC方案化疗,未用放疗,甚至获得了较术后放疗更好的存活率。OBrien(1994)对26例具有高危因素的子宫内膜癌患者术后给予PAC方案化疗,4个疗程后给予盆腔外照射,随访46个月,结果4年存活率为58%。Smith(1994)等于1984~1992年间对39例具有高危因素的子宫内膜癌,术后给予PAC方案化疗,共6个疗程。然后再给予外照射,平均随访27.3个月,结果非浆液性乳突状癌的2年无瘤生存率72.5%,而浆液性乳头状癌的2年生存率是22.5%。Price(1993)等应用PAC方案治疗了19例子宫内膜浆乳癌患者,在手术基本切净的基础上,紫杉醇联合铂类或其他药物在卵巢癌化疗中取得了较好的疗效,近年来也用于子宫内膜癌的化疗。Price(1997)用紫杉醇(泰素)和卡铂对20例晚期、复发或组织学上高危的子宫内膜病人进行联合化疗,具体方案如下:

  

 

  在其治疗的20例患者中,8例有可测量的病灶,其中5例肿瘤明显缩小,有效率为63%。作者认为该方案对子宫内膜癌有效,而且其副反应可以接受。

  Dimopoulos(2000)用紫杉醇(泰素)和顺铂联合对24例转移或复发的子宫内膜癌进行化疗,化疗方案如下:

  

 

  在其治疗的24例患者中,最多化疗6个疗程,结果7例完全缓解,9例部分缓解,缓解率达67%,平均缓解时间7个月。但该方案有44%的患者出现神经毒性,22%出现3~4度的粒细胞减少。

  其他作者也提出了一些联合化疗方案,并认为有较好的疗效。Bafaloukos(1999)用卡铂、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶及甲羟孕酮(JMF-M方案)治疗了23例晚期或复发子宫内膜癌患者,JMF-M方案的具体用法为:卡铂300mg/m2、甲氨蝶呤(MTX)30mg/m2、氟尿嘧啶(5-Fu )500mg/m2均第一天给药,每3周重复,同时服用醋酸甲羟孕酮300mg,1次/d。结果有17例缓解,缓解率达到74%,缓解时间超过10个月。

  患者对该方案的耐受性良好。

  Lissoni(1997)用紫杉醇(泰素)联合表柔比星和顺铂治疗了30例以前未接受过放疗或化疗的年龄不超过75岁的晚期或复发性子宫内膜癌患者,结果总的临床和病理缓解率分别为73%和35%,认为此方案可以作为一线化疗方案进一步研究。具体用法为:表柔比星70mg/m2,紫杉醇(泰素)175mg/m2,顺铂50mg/m2,每3周重复。

  Pierga(1996)等报道了应用依托泊苷(足叶乙甙),氟尿嘧啶(5-Fu)及顺铂(DDP)联合化疗,治疗晚期的子宫内膜癌,共49例。化疗方案如下:

  

 

  3~6个疗程后评价疗效,平均缓解率为41%,其中14.3%为完全缓解,平均存活14个月,有反应者的存活期是20个月,有3例于治疗后5年仍存活。3~4级的副反应是:白细胞减少<25%,血小板减少为14%,5人有末梢神经毒性,6人有肾功能受损,无因治疗引起的死亡。为进一步提高疗效,该作者(1997)在上述方案的基础上在化疗的第一天加上多柔比星(阿霉素)35mg/m2静脉点滴,结果平均缓解率达到45%,平均存活14个月,但副作用明显增加。

  Long(1995)等对30例晚期或复发的子宫内膜癌,应用甲氨蝶呤(MTX)、长春新碱(Vinblastine,VBL)、多柔比星(阿霉素,ADM)及顺铂(DDP)联合化疗。取得了67%的缓解率,其中27%完全缓解。平均存活9个月,有反应者平均存活11个月。主要副反应为:胃肠道反应、神经毒性、肾毒性、脱发等,有2例死亡可能与化疗有关。

  

 

  Jenning等应用顺铂 (DDp)+多柔比星(ADM)+依托泊苷(VP-16)联合化疗,6~8个疗程,再联合放射治疗。共治疗18例低分化癌、浆乳癌或晚期的子宫内膜癌。其2年存活率达67%。

  

 

  近年Umesaki(2000)在对14例有淋巴结转移患者的化疗中,提出了与上述方案近似的方案(PVP方案),患者总的5年存活率为50%。该方案将多柔比星(阿霉素)改为吡柔比星(吡喃阿霉素),并调整各药用量如下:

  

 

  另外,还有作者将细胞毒药物与激素治疗联合应用,取得了较好的疗效。Pinelli(1996)用卡铂、醋酸甲地孕酮(美可治)及他莫昔芬(他莫昔芬)治疗了18例晚期或复发的子宫内膜癌患者,卡铂300mg/m2,每4周重复,共6个疗程或至疾病进展,美可治80mg口服,2次/d,与他莫昔芬(他莫昔芬)20mg口服,2次/d,每3周重复。结果在可评价疗效的13例患者中,CR 4例(30.8%),PR 6例(46.2%),SD 1例,完全缓解患者的存活时间为33个月。Piver等应用氧芬胂(马法兰)0.2mg/kg,1次/d,口服4天及氟尿嘧啶(5-Fu)10~15mg/kg,每天静脉输注,4天,每4周重复以上化疗。同时应用甲羟孕酮(安宫黄体酮,MPA)400mg,肌肉注射,每周2~3次(平均1g/每周),共治疗50例晚期或复发的子宫内膜癌,达到了48%的缓解率。化疗药物与激素联合应用值得探讨。

  总之,在子宫内膜癌,化疗对晚期癌、复发癌以及具有高危因素的术后患者均有肯定疗效,尤其PA或PAC方案应用较普遍,但化疗不能代替手术及放疗。在用药的选择、剂量、疗程以及与手术、放疗及内分泌治疗的关系等还有待近一步研究。

  4.内分泌治疗 早期的动物实验证明了无孕激素对抗的外源性雌激素对子宫内膜有一个持续的刺激作用,可使子宫内膜由增生发展到癌变。Kistner于1959年证实了孕激素可使子宫内膜癌的腺体向良性逆转。以后又有作者对488例内膜癌患者的子宫内膜进行手术前后的比较观察,结果发现术前给予孕激素治疗者,其子宫内膜较治疗前在结构及功能上均向更好的方向转化。孕激素的作用机制,按“二步机理”,即孕激素分子先进入胞浆,与受体结合形成复合物再进入胞核。激素受体复合物进入细胞核内是激素作用的关键一步,激素受体复合物影响着癌细胞内DNA的转录反应,可能延缓了DNA及RNA的复制,从而抑制肿瘤细胞的生长,孕激素与受体的作用是在基因水平上调节着细胞的生物活性。孕激素治疗后的组织像为腺体与间质发生逆转改变,使癌细胞分化趋于成熟。陈晨等(1997)也证实了孕激素除抑制雌激素的促增生作用外,对肿瘤细胞有直接作用,使肿瘤细胞生长受抑,促使其向成熟转化,细胞发生凋亡及萎缩。

  Kelley与Baker等于1961年首次报道了应用中等剂量的孕激素治疗了21例复发的子宫内膜癌,达到了29%的缓解率。

  Kauppila复习了文献,在1068例子宫内膜癌、乳腺癌及卵巢癌中,用孕激素治疗,达到了平均34%的缓解率。缓解持续时间为16~28个月,平均存活18~33个月。

  Randall Tc等报道了12例年轻、高分化腺癌,应用孕激素治疗后,达到75%完全缓解率。但是,Levy T最近报道5例年轻、要求保留生育功能的高分化腺癌,应用醋酸甲地孕酮160~320mg/d,连续6~9个月,只有1例完全缓解。

  Lawton F报道了应用孕激素治疗晚期或复发、转移的内膜癌,其有效率<20%。

  孕激素因其服用方便、毒性小、能耐受,在子宫内膜癌的治疗方面已应用了几十年。但各作者报道的疗效不甚一致,有诸多因素均可影响缓解率。最重要的是肿瘤的分化程度及雌、孕激素受体(ER、PR)状况。GOG组曾对47例已知肿瘤分级及ER、PR的子宫内膜癌患者进行孕激素治疗的观察:肿瘤分级1及肿瘤分级2的患者其缓解率分别为20%及24%,而12例肿瘤分级3的患者对孕激素治疗均无反应。

  Kauppila等报道了孕激素受体(PR)阳性的内膜癌对孕激素的反应明显,其缓解率可达89%,而PgR阴性者,其缓解率只有17%。GOG组对51例内膜癌给予孕激素治疗,ER、PR均阳性者,其缓解率可达40%;反之ER、PR均阴性者,其缓解率只有12%。

  此外,肿瘤体积大、原发的晚期癌、近期复发,年龄大等均为对孕激素反应的不良因素。许多作者指出,年轻者较老年患者对孕激素治疗反应较好。但也有作者认为,老年患者的肿瘤多为低分化,所以决定肿瘤对孕激素治疗的反应仍是组织分化程度而不是年龄。Reifenstein等观察到,术后半年内复发者服用孕激素,其缓解率只有6%,而术后5年后复发者服用孕激素的缓解率可达65%。事实上,低分化的肿瘤复发与转移常较早,因此病程长短实际上也反映了肿瘤的分化程度。

  有作者统计,在早期内膜癌,应用孕激素者死于心血管病的比率较不用孕激素者明显升高。因此,目前认为,在早期内膜癌,孕激素不做为手术后的预防用药,除非患者具有高危因素,而且肿瘤的雌、孕激素受体为阳性者。对晚期或复发癌、有手术禁忌证者、年轻的早期内膜癌希望保留生育功能者均可用孕激素治疗。对年轻、保留生育功能的内膜癌,孕激素治疗中,每3~6个月需B型超声及内膜活检或诊刮,以观察疗效。

  至于给药途径,Kauppila A等对287例患者给予肌注醋酸甲羟孕酮(MPA),223例给予口服醋酸甲羟孕酮(MPA),口服者缓解率似略高,但与肌注者相比无统计学差异。

  关于用药剂量,Lentz ss等(1996)报道了应用大剂量的Megestrol acetate(MA)800mg/d,连用1个月,治疗了63例复发及晚期的内膜癌,收到了24%的缓解率。结果显示:对分化好的肿瘤效果好,低分化者效果差;用大剂量与低剂量缓解率无不同;缓解率在晚癌及复发癌之间也无不同。总的存活时间是7.6个月,有3人出现高血糖;3人体重增加>20%;3人死于心血管病与糖尿病,不能除外与服药有关。因此,作者认为,既然大剂量与低剂量无明显差异,主张应用大剂量激素治疗。

  GOG推荐孕激素剂量为:口服甲羟孕酮200~250mg/d或醋酸甲地孕酮160~320mg/d。

  常用药物有:醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA)200~250mg/d;己酸羟孕酮(长效黄体酮,hydroxyprogesterone caproate,HPC)250~500mg,每周两次;醋酸甲地孕酮(megestrol acetate,MA)160~320mg/d。用药时间至少3个月。孕激素副反应较轻,可引起水纳潴留,水肿,体重增加,头疼。药物性肝炎、血栓性静脉炎及高血压偶有发生。一般说来,副反应于停药后即逐渐消失。

  他莫昔芬(他莫昔芬,Tamoxifen,TMX或TAM)是一种非甾体类抗雌激素药物,并有微弱的雌激素样作用。他莫昔芬(TAM)与雌激素竞争受体,抑制了内源性雌激素与受体结合,减少了雌激素对子宫内膜促进增生的作用。TMX也可提高孕激素受体水平。PR水平低的肿瘤,可先用他莫昔芬(TAM)使PR水平升高后再用孕激素;或他莫昔芬(TAM)与孕激素同时应用,均在晚期或复发的内膜癌达到了一定的缓解率。他莫昔芬(TAM)也可能直接作用于腺癌细胞,使之抑制有丝分裂。但是,他莫昔芬(TAM)在动物实验及对乳腺癌的治疗中均有导致子宫内膜癌的报道,这可能与他莫昔芬(TAM)的雌激素样活性有关。在一个1846例绝经后的乳腺癌的报道中,给予他莫昔芬(TAM) 40mg/d,给药组内膜癌的发生率明显高于对照组,尤其在他莫昔芬(TAM)应用大于2年以上者,内膜癌的发生率明显升高。但也有作者在实验室研究中,未见到他莫昔芬(TAM)有刺激子宫内膜癌细胞系生长的作用,甚至有的作者认为他莫昔芬(TAM)有抑制子宫内膜癌细胞系生长的作用。总之,在子宫内膜癌的治疗中,单独应用他莫昔芬(TAM)要十分慎重。

  他莫昔芬(TAM)的副反应主要是潮热,畏寒,急躁等类似更年期综合征的表现,也可有轻度骨髓抑制、头晕、恶心、不规则阴道出血或闭经。一般用量为10~20mg,2次/d。此外,有作者曾应用氯米芬(克罗米芬)在子宫内膜癌看到组织学的改变。也有作者应用LH-RH类似物治疗晚期内膜癌,观察到了一定的效果,但均因例数太少,经验不多,难下结论。有作者对21例妇科恶性肿瘤患者,经腹壁皮下注射高舍瑞林(gosorelin)3.6mg,每四周重复。有4人缓解,9人稳定,8人进展,无明显副反应。但21人中只有7例子宫内膜癌。还有待进一步研究。

  5.复发癌的治疗 早期子宫内膜癌的复发,一般认为与局部治疗不彻底或首次治疗时已有子宫外的亚临床转移有关。大约有四分之一的早期子宫内膜癌病人在治疗后复发,其中超过一半在2年内复发,四分之三在3年内复发。梁立治(1998)报道在其手术治疗的Ⅰ期子宫内膜癌569例中,71例于术后半年后出现复发,复发率为12.5%,82.3%在术后3年内复发。至于复发部位,Aalders(1984)等报告了379例复发的内膜癌,其中50%为局部复发,29%为远隔转移,21%为局部复发加远隔转移。盆腔外远处转移部位常见的有肺、腹腔、腹膜后或锁骨上、腹股沟淋巴结、肝、脑、骨骼等。另外还有腹腔镜辅助经阴道子宫切除术后腹部穿刺部位内膜癌复发的报道(Muntz HG,1999)。梁立治(1998)报道阴道顶端是最常见的复发部位,占36.5%,以下依次以盆腔占19.8%,肺部占13.5%,腹部占10.3%,腹主动脉旁淋巴结占6.3%,外阴占6.3%,其他占7.3%。复发部位与手术彻底性及术后有否辅助治疗有关。Morrow(1991)报道Ⅰ期子宫内膜癌单独手术治疗术后复发50%发生在阴道或盆腔,而手术加放疗仅30%复发部位在阴道或盆腔,70%的复发为远处转移。

  复发癌的治疗比较困难。治疗方案应根据具体情况因人而异。

  阴道断端及盆腔复发,如以前未接受过放射治疗,原则上应首选放射治疗。Wylie(2000)对58例以前未做过放疗的复发性子宫内膜癌进行了全量放疗,方法为外照射结合腔内铯插植,平均放射剂量为81.5Gy,结果超过60%的患者得到局部控制,5年和10年生存率分别达到53%和41%。

  如果肿瘤直径大于2cm,最好先采用手术切除,术后再辅以放射治疗。发现阴道复发后,要首先通过全身检查包括盆、腹腔CT、胸部X线等除外其他复发灶,必要时可以考虑通过手术来了解腹腔内或腹膜后淋巴结有无亚临床转移。实际上,部分仅通过临床及辅助检查认为盆腔中心性复发的患者存在盆腔外的转移,单纯盆腔外照射难以达到满意的治疗效果。最大限度肿瘤细胞减灭术也可用于复发子宫内膜癌的治疗。Scarabelli(1998)对20例复发性子宫内膜癌患者进行了肿瘤细胞减灭术,患者初次手术至复发时间平均16.9个月,初次手术后根据具体情况补充了放化疗。20例患者中,4例盆腔复发肿瘤直径大于5cm,3例腹膜后有多发转移,13例盆腹腔广泛转移。手术范围包括部分肠切除、大网膜切除、广泛腹膜剥除、脾切除、全阴道切除、输尿管切除、盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除等。术后有13例无肉眼残余瘤。除2例围术期死亡外,对其他18例患者进行了随访,结果有10例术后再次复发,无肉眼残余瘤患者的复发时间明显长于有肉眼残余瘤者,前者的中位累积生存时间为11.2个月,三分之一患者的生存时间达到80个月。作者认为肿瘤细胞减灭术可用于复发子宫内膜癌的治疗以改善患者预后,手术应尽量达到无肉眼残余瘤。但此手术的并发症较多,该报道中包括大出血1例、肠瘘1例,还有2例围术期死亡。至于扩大的广泛性的手术即盆腔的脏器清扫术(exenterative surgery)应严格选择那些只限于盆腔或阴道复发者。该手术是由Alexander Brunschwig于20世纪40年代开始发展起来的,主要用于阴道或盆腔的肿瘤。宫颈癌的盆腔中心性复发时应用盆腔脏器清扫术已有一定经验,而在复发的子宫内膜癌经验尚不足。Morris(1996)等报告了4所医院自1955~1988年对20例复发的内膜癌进行了盆腔的脏器清扫术,患者的平均年龄为65岁(44~79岁),其中14例在初始治疗时接受过盆腔放疗,另外6例在复发后施行盆腔脏器清扫术前接受过化疗或内分泌治疗。20例中有10例存活,其中7例随访时间大于5年,6例死于内膜癌,4例死于其他疾病。对存活者随访时间平均为89个月,5年存活率为45%。Barakat(1999)回顾性总结了其l947~1994年盆腔脏器清扫术治疗44例复发的子宫内膜癌的经验。44例中,有10例在盆腔脏器清扫术前未做过放射治疗,初次手术至盆腔脏器清扫术的平均间隔时间为28个月。行全盆腔脏器切除术23例,前盆腔脏切除20例,后盆腔脏器切除术1例。患者总的存活时间为10.2个月,9例存活超过5年。尽管盆腔脏器清扫术手术病率较高,但对中心性复发的放疗失败的部分子宫内膜癌仍是可供选择的手段之一。

  孕激素因其副作用小,可以应用于所有复发的内膜癌,尤其是高分化及受体阳性者。如疗效确实可长期应用。有时孕酮加用他莫昔芬(他莫昔芬)也可收到一定效果。

  化疗在复发癌也经常应用,相关内容见子宫内膜癌的化疗部分。

  抗癌中药治疗 可作为综合治疗的措施之一,适用于一些不适合手术和放、化疗或手术后复发的患者。河北傅山中医肿瘤医院运用高科技成果开发研制的细胞分子调节剂抑癌中药"傅山神"系列制剂(水丸、胶囊、口服液等)和抑癌针剂,打破了"毒癌、杀癌、抗癌"的"传统思维定势",药物本身毫无毒性,也不对癌瘤产生直接的正面刺激,它是细胞基因疗法在临床上的应用。其克癌原理是:抑制癌瘤新生血管网的形成,阻断癌细胞的营养供应,切断癌细胞的新陈代谢渠道,造成癌瘤得不到营养来源而逐渐枯萎,废物不能排出而逐渐变性坏死,而且不伤害正常细胞。在增强机体自身的免疫功能,促进机体抗癌免疫监护系统的再生,激活各类杀癌细胞的同时,调节细胞周期引擎分子和细胞动力,使失控的癌细胞恢复正常的周期节律,让癌细胞发生逆转。该药配合放、化疗,可明显减轻放、化疗的毒副作用,提高白血球的数量。即使已失去手术、放化疗机会的晚期患者,也可控制转移、减除癌痛、改善证候、提高生存质量、延长带癌生存期。

  (二)预后

  疗效及影响预后的因素:

  1.疗效 子宫内膜癌因解剖及癌肿生物学特点,具有生长缓慢、转移播散时间较晚和早期有较明显症状等特点,故就诊早。因确诊方法较简易,多数患者就诊时诊断为临床Ⅰ期。在妇科恶性肿瘤中治疗效果较好,总5年生存率为70%左右,临床Ⅰ期5年生存率可达80%。上海医科大学妇产科医院516例子宫内膜癌5年生存率为85.9%。北京协和医院76例内膜癌5年生存率为72.7%,华西医科大学149例5年生存率为71.2%。

  妇科肿瘤治疗年鉴对各年内膜癌5年生存率的总结(表13)。

  

 

  自手术病理分期在世界范围内广泛使用后,子宫内膜癌5年生存率亦有显著提高,对其临床研究亦引起了更多的关注,研究报告更加准确可靠,各年生存率见表14:

  

 

  2.影响预后的因素 应用临床和病理的经验,对子宫内膜癌患者治疗前后进行评估,判断与预后相关的各种因素,选用合宜个体化治疗是提高疗效重要措施。对子宫内膜癌患者预后有显著影响的因素较多,常同时存在,或有相互影响(表15)。

  

 

  以上各种因素包括代表癌肿生物学恶性程度及病变状况(病理类型,分级,肌层受累,淋巴转移,期别等),宿主全身状况如年龄与全身健康状况及免疫状况相关,治疗方式是否适当及因治疗而引起的并发症及其严重程度均是影响治疗效果和患者预后的重要因素。总之,子宫内膜癌患者的预后(生存率)是与宿主全身状况、癌瘤生物学恶性程度相关,并受治疗及并发症的影响。

  (1)年龄:就诊时的年龄是影响预后之显著因素之一。20世纪70年代已有多篇文献报道(Frick,Jones等),Ⅰ期内膜癌诊断时年龄在59岁以下者与60岁以上者比较其5年生存率分别为80%及56%,有显著性差异,认为较年轻者生存率高与诊断时多为早期,癌瘤分化较高,常无肌层受累者有关。曾服用避孕药或妊娠过妇女亦可能有较高的生存率。老年患者内膜癌常为特殊病理类型或低分化腺癌,有子宫外病变存在,即恶性程度高及期别晚,治疗困难。其他如免疫力低亦可能是影响老年患者生存率因素。老年患者合并有内科疾患,选用治疗方式及治疗的彻底性均要受到一定限制(如手术等),治疗并发症亦较为严重,均可影响预后。Morrow等(1991)报道在经手术治疗后证实无子宫外病变存在的子宫内膜癌患者中,75岁者与45岁相比较,其复发的相对危险性为18;1.O。多数报道均认为80岁以上之内膜癌患者预后极差,与缺乏手术分期及术后充分之辅助治疗亦有一定关系。

  (2)期别:(临床及手术-病理分期)治疗前临床分期为影响预后的重要因素,有关临床期别与生存率的大宗病例报道(表16)。

  

 

  对未做手术分期的内膜癌患者临床分期对生存率有显著的影响。现临床分期仍用于术前或放射治疗者作预后重要因素。Petterson 1991年,在对10000例内膜癌病例分析报道中指出临床Ⅰ期占70%,Ⅱ期18%,Ⅲ期8%,Ⅳ期仅占4%,5年生存率在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期中分别为76%、59%、29%。临床Ⅰ期经手术-病理分期,期别上升率为12%~23%。

  因子宫外不同部位的转移(淋巴、附件、腹腔转移)、肌层受累深度等,可能对预后均有不同程度的影响,故对已做手术-病理分期的患者应根据分期中的发现,分析判断预后,并直接指导选择辅助治疗。手术-病理分期与预后(存活率)密切相关(表17),是独立的影响预后的因素。

  

 

  根据手术分期,选用合适术后辅助治疗,使内膜癌5年生存率有一定提高,世界范围内各期生存率亦显著提高。

  (3)病理类型:近年来对子宫内膜癌病理类型研究的深入,对生存率、预后大量病例的分析,证实病理亚型与预后密切相关。一般认为子宫浆液性乳突状腺癌(uterine papillary serous carcinoma/serous papillary endometrial carcinoma,UPSC/SPEC),透明细胞癌(clear cell carcinoma,CCC),鳞癌(sqamous cell carcinoma,SCC)5年生存率低于腺癌及腺棘癌。未分化癌(undifferentiated carcinoma)的预后不良(Morrow 1991,Greeven 1997),5年生存率均明显低于子宫内膜样腺癌(腺癌及腺棘癌)。Rosenberg等(1993)对841例Ⅰ期子宫内膜癌患者病理类型分析,腺癌为789例(93.8%),UPSC 42例(5%),CCC为10例(1.2%)。1996~1998年FIGO妇科恶性肿瘤年报,病理组织学类型中子宫内膜样腺癌占85%,浆液性乳突状癌及透明细胞癌共占6%。

  子宫内膜样腺癌(endometriod Ademocarcinoma)是最常见的病理类型,其中1/3~1/2可含有鳞状成分(若所含鳞状成分超过10%即可算为含鳞状成分的腺癌),其亚型中腺鳞癌预后极差,其组织分化程度愈低,预后亦预差。子宫浆液性乳突状腺癌以含沙粒体的浆液性乳头结构为其病理特征,诊断临床Ⅰ期时50%已有转移,恶性程度高,分化低,早期发生肌层浸润、淋巴结及盆腹腔转移,复发率高(70%~80%),预后比同期的卵巢浆液性乳突状腺癌差,5年生存率仅为25%~36%,晚期低于15%。国内有学者报道此类型宫外扩散率为53.3%,深肌层累及75%未控率为41.7%。透明细胞癌为另一类恶性程度高,易复发类型,较少见(1%~5.5%),其总5年存活率仅为40%左右,若病变仅累及内膜5年生存率为90%,累及肌层者仅为10%。子宫内膜鳞状细胞癌极少见,发生率占子宫内膜癌0.1%,国内仅有少量个案报道。预后较腺鳞癌差,放疗化疗均不敏感。即使为Ⅰ期,40%在3年内死亡。未分化癌极少见,可与其他类型子宫内膜癌或恶性中胚叶混合瘤共存,需作免疫组化染色方可鉴别,恶性程度高,多在短期内转移死亡。其他病理亚型文献报道较少。子宫内膜样癌的预后与组织分化的级别显著相关,低分化者有较高的复发率,其癌组织结构与核的分级是一致的,此点与USPC及CCC这些特殊病理类型不同,后者组织分级为Ⅰ级时其核分级可为高于Ⅱ、Ⅲ级,表明后者恶性程度更高。据对7496例宫内膜癌报道子宫内膜癌6868例,其中86%为Ⅰ、Ⅱ期,5年生存率为81%;浆液性乳头状癌(310例)和透明细胞癌(1919例)仅占6%,其Ⅰ、Ⅱ期分别为57%和70%,5年生存率分别为48%和60%。

  (4)组织分级:子宫内膜癌组织分化的级别是判断预后的重要指标。Jone在20世纪70年代对此点作了综合分析报道,在总结3990病例文献中指出,随分级上升,生存率明显下降,G1 5年生存率为81%,G2的为74%,G3的为50%。近期文献报道(2003,FIGO)G1、2、3的5年生存率分别为81%,80.9%及57%。Greasman1987年报道621例临床Ⅰ期患者随组织分级的上升,盆腹腔淋巴结转移增高(表18)。国内报道G1、2、3淋巴转移率为3.2%,11.5%,38.5%。

  

 

  组织分级与肌层受侵亦有显著相关,北京协和医院报道G1、2、3肌层受侵率为12%,21%,46%,华西医科大学报道深肌层受累分别为14.7%,26.4%及30%,G1与G2、3间有显著性差别。

  对癌变局限于子宫的患者来说,癌组织分级是影响生存率的重要因素。文献报道子宫内膜腺鳞癌G3与G1相比较,其复发相对危险性为8.1∶1;腺癌G3与G1比为15.0∶4.7。有学者报道病理分级为G3的Ⅰ期患者组织分级为预测远处转移和盆腹腔复发,降低生存率的独立相关因素。经多变量因素分析指出,组织学分级为与预后(生存率)相关的独立因素,组织分级G1、2、3的5年生存率分别为95%,66%和48%。最近大宗手术分期资料(FIGO 2003),手术分期Ⅰ期G1、2及G3、5年生存率分别为92.1%,87.5%及74.5%;Ⅱ期各级为81.0%,80.9%,57.3%;Ⅲ期各级69.7%,63.3%,39.6%。可见G1、G2在各期中5年生存率数字相近,明显高于各期中G3。

  对特殊类型的子宫内膜癌(LIPSC,CCC,SC等)进行组织分级时应重视细胞核的不典型改变,若与结构分级不符合时,应将组织分级升高1级(G1、2向上提1级)。含有鳞状成分的腺癌应根据腺体成分,核分级进行分级。

  (5)肌层浸润深度:肌层受浸润的深度(depth of tumor invasion)是判断肿瘤恶性程度的重要指标,也是影响预后及复发的重要因素。对无显著子宫外癌变的患者来说,有肌层的浸润复发率比无肌层浸润者高4倍。深肌层受累的复发率危险性明显高于浅肌层受累者。文献报道Ⅰ期ⅠA,ⅠB,ⅠC 5年生存率分别为93.3%,95%,77.8%,深肌层受累组复发率增高4.8倍。近期经统计学分析指出,深肌层受累为影响预后的独立因素,1996~1998年手术分期Ⅰ期5017的总结报道ⅠA期5年生存率91.1%,ⅠB 89.7%,ⅠC 81.3%。上海医科大学妇产科医院资料Ⅰ期子宫内膜癌无肌层浸润组、浅肌层浸润组与深肌层浸润组因癌病死率分别为8.2%,14.6%及20%,有肌层浸润者死亡率高,差异有显著性。生存率的不同可能与深肌层受累后淋巴转移率增高或癌瘤易穿破浆肌层引起子宫外播散,使术后复发率升高有关。对有深肌层受累者应注意有无子宫外播散癌变存在,属高危组,术后应给以辅助治疗。

  (6)淋巴及血管间隙受累:文献报道经手术分期确定为Ⅰ期之内膜癌,若病理组织学检查证实有淋巴及血管间隙(invasion of lympha-vascular space或capillary-like space involvement,CLS)受累,约有10%已有淋巴转移,故预后不良,生存率低(Aalders,1980;FIGO,2003)。有癌瘤细胞侵入间隙者复发和死亡率为27%,无者为9%,复发的相对危险性增高2.4倍。对819例临床Ⅰ、Ⅱ期(病变局限于子宫者),采用相同治疗方法,有淋巴及脉管间隙受累者5年生存率为61%,无受累者为86%(Zano,1996)。若比较手术-病理分期为Ⅱ期患者,淋巴及脉管间隙受累,则不是独立影响预后的因素。CLS常见于低分化及有深肌层受累者,无CLS与有CLS患者的复发率分别为2%及44%;腹腔及盆腔淋巴结转移率分别为7%,3%与27%及9%。Disaia报道无盆腔淋巴结转移之复发率为10.5%(21/199),而有淋巴结转移者为56%(13/23)。

  (7)淋巴结转移:长期以来,子宫全切及双侧附件切除术是治疗子宫内膜癌的主要术式,对淋巴结转移(lymphanode metastasis)的真正发生率是难以确定的。Javert(1952)报道淋巴结转移率为28%,据报道无淋巴结转移5年生存率约85%,盆腔淋巴结转移者约70%,而腹主动脉淋巴结转移者则低于40%。有无淋巴结转移与预后密切相关。

  近年来在对除ⅠA G1期及Ⅳ期外,其他各期内膜癌腹腔后淋巴结转移的临床病理及存活率进行研究。Boronow等对222例Ⅰ期手术分期研究中指出,Ⅰ期盆腔及腹主动脉淋巴转移率各为10.0%。有盆腔淋巴结转移中57.1%(8/14)同时有腹主动脉淋巴结转移,在盆腔无淋巴结转移中8.2%(4/49)有腹主动脉淋巴转移。多变量因素分析显示,组织分化不良(分级高)及深肌层浸润是腹主动脉淋巴转移的独立相关因素,而淋巴脉管间隙受累和子宫颈受累为独立的与盆腔淋巴结转移相关因素。在Ⅰ、Ⅱ期有淋巴结转移者其预后明显差于无转移者。进一步的分析表明腹主动脉淋巴转移预后明显较盆腔淋巴结转移差,其5年生存率分别为44.4%与80.0%(P<0.05),因而认为腹膜后淋巴结,特别是腹主动脉淋巴结转移有否对子宫内膜癌生存率有很大的影响。除ⅠA G1及Ⅳ期外临床Ⅰ期转移率为10%,临床Ⅱ期为36.5%。若有宫颈间质受累则其淋巴转移率可为36%,无宫颈间质受累者则仅为17%。中山医科大学肿瘤医院报道106例手术治疗子宫内膜癌淋巴转移Ⅰ期为7.9%,Ⅱ期8.62%,Ⅲ期38.4%,Ⅳ期66.6%;华西医科大学手术治疗226例报道临床Ⅰ期15.2%,Ⅱ期51.4%。转移率随癌组织分化级别升高及肌层浸润深度增加而升高。临床Ⅰ期内膜癌有淋巴转移患者,术后多进行放射治疗,其5年生存率仅为31%,而无淋巴转移者为80%~90%。

  (8)宫颈受累及癌灶部位:宫颈受累即Ⅱ期患者的预后明显差于Ⅰ期,经手术分期确定为Ⅱ期者其5年生存率为74%,明显低于Ⅰ期(88%)。资料分析发现临床Ⅰ期中92%癌灶位于子宫底部,位于宫腔下部或累及峡部易早期转移,生存率低于前者。Matthew报道(1993)202例宫颈受累之子宫内膜癌临床、手术及病理资料,手术-病理确定有宫颈受累为151例(75%),51例(25%)未发现宫颈受累。其中子宫外有癌肿播散为24例(32%)应为Ⅲ期实际为Ⅱ期者仅有76例为50%。国内报道41例术前临床诊断为Ⅱ期内膜癌患者手术-病理分期,7例宫颈未发现癌肿(17.1%,下降为Ⅰ期),23例发现有子宫外播散(56%)上升为Ⅲ期。分段诊刮中假阳性率可为20%~30%,但因对术前诊断Ⅱ期时,术中剖视宫颈中有癌灶而确诊者重视治疗范围及术后辅助治疗疗效较好。对术前诊断Ⅱ期,术中或术后未发现宫颈内有癌灶,仅有位于宫腔下部癌肿者治疗范围则常不足,生存率低(表19)。有作者认为对癌灶位于宫腔下段患者治疗应予重视并应密切随访。

  

 

  近年来对子宫颈受累对预后的影响是有争议的,有作者认为经手术病理分期确诊为Ⅱ期的内膜癌患者复发的相对危险性为1.6,无统计学显著性差异,宫颈及子宫腔下段受累者局部复发率并无明显升高,可能与近代手术-病理分期应用确定病变真实范围(排出有宫外病灶者)、术后选择适宜辅助治疗改善了预后有关。

  FIGO手术-病理分期规定,宫颈受累为Ⅱ期,Ⅱ期中仅有腺体受累者为ⅡA,累及宫颈间质者为ⅡB期,文献报道ⅡA 5年生存率为95%,ⅡB为90%。多数作者认为目前尚无充分资料表明Ⅱ期A、B亚期在预后上有显著差别(表20)。原因可能与术前无法确定子宫颈受累程度(间质有无受累);较多的Ⅱ期患者术前已接受过放射治疗,使术后难以判断间质受累状况;Ⅱ期患者常可能同时存在组织分级,深肌层受累或子宫外病变可能,对预后更有显著影响的因素同时存在有关。

  

 

  (9)腹腔冲洗液细胞学检查及附件受累: Disaia报道在临床Ⅰ期167例中26例(15.5%)患者腹腔冲洗液阳性,其中13例(50%)在手术-病理探查中可发现有子宫外病灶同时存在(7例复发死亡);仅有细胞学阳性13例患者中约6例(46%)出现腹腔内复发死亡。Creasman(1981)报道12%子宫内膜癌腹腔细胞学为阳性。尽管对腹腔冲洗液之预后价值仍有争议,多数作者认为盆腹腔细胞学阳性预后不良。Milosevic等分析17篇报道3820患者腹腔冲洗液阳性率为11%,对其中例数最多的3篇1700例行多因素分析,指出细胞学检查阳性为与复发和存活率相关的独立因素,并有统计学意义。细胞学阳性说明有子宫外病变存在,即使病变局限于子宫亦为重要预后因素。

  附件为内膜癌子宫外播常见部位之一,临床Ⅰ期腺癌中附件受累约10%,常为卵巢隐匿性转移,与子宫大小、分级无显著相关。与肌层受累深度相关,ⅠA为4%而ⅠC附件受累为24%(手术分期)。GOG 621例报道手术分期34例淋巴转移占5%。当附件为镜下转移时,仅6%有淋巴转移,若已为肉眼转移灶,盆腔及腹主动脉淋巴结转移率升高为51%及23%,腹腔冲洗液细胞学检查阳性为60%,复发率为38%,预后不良。

  (10)多个高危因素:近期文献报道经手术病理分期确定癌变局限于子宫的内膜癌患者预后不良的危险因素包括:组织分级差(G3)、深肌层受侵、宫颈间质及血管淋巴间隙受累等。若患者具有≥2个危险因素存在,生存率明显低于仅具有1个高危因素,并有统计学上的差异。患者分别具有1、2或3个以上危险因素时其5年生存率分别为88%及60%。对于术后分期为Ⅰ期或Ⅱ期者,若术后全部接收放射治疗其生存率分别为88%、85%~80%,高危因素的多少则不是影响判断预后的因素。经手术-病理分期确定有子宫外转移者,转移部位的多少与复发有显著的相关性,有1、2或3处转移灶时,相对复发危险性分别为12、18及45。转移灶的部位包括:腹膜后淋巴结(腹主动脉及盆腔淋巴结)、阴道及宫旁组织及附件、盆腹膜及腹腔冲洗液及其他经手术探查发现确定的转移灶。经多变量因素分析表明子宫外转移灶的部位与远处或腹腔内复发有显著相关性。

  (11)核分级、DNA倍体、激素受体及其他相关因素有关 DNA分析的预后价值近年来已有较多报道,Symons于1990年报道指出,内膜癌有转移组中存在着高比例的非整倍体(Aneuploid),其DNA指数均大于1.5,DNA指数的增加与癌瘤转移成正相关,在DNA非整倍体组中继发转移可能性为同期同级者2倍。应用流式细胞分光光度计(flowcytometry,FCM)对76例内膜癌患者253样本检测后比较DNA为二倍体组与非整倍体组的手术分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ各分期中非整倍体组为3%、18%、42%(P<0.01);各组织分级G1、2、3为17%、20%、67%随分期及分级升高而上升(P<0.05);腹腔细胞学阴性及阳性之非整倍体各为10%及50%(P<0.05);淋巴结无转移及有转移为18%及60%(P<0.01)。随访10~150个月(平均78月),二倍体组生存率为100%而非整倍体组仅为50%(P<0.01)。目前多数作者认为DNA倍体可作为判断预后的重要因素。非整倍体比例增加、恶性程度高预示癌肿增殖活跃,即处于S,G2及M期百分率高。近年来已有关于应用FCM测定癌瘤DNA倍体及增殖状况S期细胞比值(Sphase fraction,SpF)来预测癌瘤的恶性程度报道,认为非整倍体(aneuploidy)、四倍体(tetraploidy)百分率及SpF比值与癌瘤组织分级及预后不良密切相关。但在对子宫内膜癌恶性程度预测的价值,能否鉴别不典型增生及G1癌瘤的复发等方面均尚难做出结论。

  有关核分级文献报道较少,FIGO 1988年分期指出,若核的不典型性与组织分级不相符合时,应将G1或G2者升高1级。多数核分级不典型患者其预后差。在对内膜癌Ⅰ期G1 80例的研究发现复发死亡8例癌组织中癌细胞有丝分裂数均≥8个/10 HPF。目前对核分级是否能作为选择辅助治疗及判断预后因素尚需更多的研究证实。

  癌基因变异与内膜癌恶性生物学状况之间尚无确切相关性肯定结论,但有关多种癌基因包括H-ras,c-myc,C-myc及c-erb等与内膜癌相关性研究已有报道,如c-erbB2的过度表达与内膜癌组织分化转移时间c-myc与低分化癌相关性等。目前尚需更多的大量病例研究方可证实,这些可检测的标记物与预后可能存在的相关性。

  Pisani等曾对128例内膜癌患者的预后相关的分子生物学HER-2/neu及p53基因表达、DNA多倍体、Sphese fraction等指标进行评估,经多因素分析认为p53之过度表达及期别为影响预后的独立因素。由于目前各报道研究病例不多,方法及标本亦各不同,尚难于得出结论。

  国内报道对绝经后子宫内膜癌周内膜的病理学特点及其与预后关系的研究认为癌周内膜呈萎缩型者较增生型者易有低分化倾向及深肌层、脉管浸润,其5年生存率为86.2%,明显差于癌周呈增生型者(96.7%,P<0.01),可作为预后相关的病理学特征。

  孕激素受体(PR)在癌组织中检测为阳性,常预示预后良好。有报道在对309例内膜癌研究的多变量因素分析中指出,检测PR对预后的判断价值高于组织学分级,阳性者孕激素治疗有效率为68%,阴性者仅9.9%,总有效率为32%~40%。一般认为PR含量随分化程度而变化,分化高者PR含量高。

  (12)治疗的影响:对内膜癌患者治疗是否恰当、适宜,是影响预后的因素之一。治疗方案的制定、方法的选择应在对癌变播散范围准确了解和对患者全身健康状况全面评估的基础上进行。目前治疗的方法多选用手术或手术与放射联合治疗。对晚期无法手术或有严重内科合并症不宜手术者,可选用适宜的综合治疗(放疗、化疗、激素等)。对术后确定有预后不良(高危)因素存在的患者应重视术后辅助治疗的选用,应使患者获得充分适当的治疗。老年及有严重内科疾病者,则应考虑全身状况,能否承受放射治疗,放射方式、部位、剂量,化疗药物选择等全面考虑,密切观察,并加强全身支持疗法,方可获得最佳疗效。若对有宫外播散或其他影响预后因素未能重视,使患者治疗不充分或治疗不当将直接影响预后。

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